鄭克思，曾 勇，陳 聰，吳元肇，陳 碧，應(yīng)文兵，鄭克文

1溫州市人民醫(yī)院 溫州醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院腫瘤外科，浙江溫州 325000 2溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，浙江溫州 325000

全球范圍內(nèi)，甲狀腺癌的發(fā)病均呈現(xiàn)大幅上升趨勢，而其中甲狀腺乳頭狀微癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)發(fā)病率的增高趨勢最為明顯[1-2]。PTMC通常預(yù)后良好，但因甲狀腺乳頭狀癌具有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，因此，PTMC仍有早期發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。此外，PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能表現(xiàn)為隱匿性，即術(shù)前檢查未提示轉(zhuǎn)移可能，患者接受預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前充分評估患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及風(fēng)險(xiǎn)對制定合理的治療方案意義重大[3-4]。本研究采用2002至2012年美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫中的大規(guī)模長時(shí)間隨訪的PTMC患者資料，探討PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、轉(zhuǎn)移類型及潛在相關(guān)因素。

資料和方法

資料樣本資料來自美國國立癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫記錄了美國17個(gè)癌癥登記中心的臨床資料，涵蓋全美約28%的人口[5]。SEER數(shù)據(jù)庫中患者的發(fā)病、預(yù)后情況及臨床病理資料通過SEER*Stat軟件獲取 (8.1.2版，美國國立癌癥研究所，美國；www.seer.cancer.gov/seerstat)。樣本納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PTMC為患者唯一存在的惡性腫瘤或多種惡性腫瘤之中首發(fā)；(2)接受手術(shù)治療；(3) 組織學(xué)類型為乳頭狀癌(8，260)和乳頭狀癌癌變型(8，340)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 數(shù)據(jù)不足，存在臨床資料缺失或未知臨床病理學(xué)特征；(2)未確定的組織學(xué)或其他類型的甲狀腺癌(濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌等)。

臨床病理特征本研究納入分析PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)及側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lateral lymph node metastasis，LLNM)的因素包括：性別、年齡、腫瘤大小、組織類型、多灶性和腺外侵犯(external thyroid extension，ETE)、手術(shù)方式、I131治療和預(yù)后情況，以上資料均取自于SEER數(shù)據(jù)庫。根據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)推出的TNM分期指南，將所有患者以55歲為分界點(diǎn)分成兩組：<55歲和≥55歲。多灶性定義為甲狀腺內(nèi)存在至少兩個(gè)癌灶。ETE包括由病理診斷的微小ETE(甲狀腺包膜、帶狀肌等)和術(shù)中發(fā)現(xiàn)的ETE(神經(jīng)、食道、喉和胸鎖乳突肌等)。本研究的終點(diǎn)是PTMC的腫瘤特異性生存時(shí)間(cancer specific survival，CSS)，即從診斷日至腫瘤特異性死亡的時(shí)間。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理根據(jù)數(shù)據(jù)類型選用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)，結(jié)果以數(shù)量(%)或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用Logistic回歸分析探索各因素與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間關(guān)系，結(jié)果表示為優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評估各變量對PTMC患者預(yù)后的影響，然后通過多變量分析進(jìn)行調(diào)整。采用Cox回歸模型計(jì)算各因素與CSS之間關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratios，HR)。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R3.2.2版中的rms20軟件包進(jìn)行(http：//www.r-project.org/)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基本情況根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，2002至2012年SEER數(shù)據(jù)庫中共75 791例甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)患者符合，其中PTMC患者31 017(40.9%)例。本研究納入患者的平均年齡為(50.9±13.2)歲(3～99歲)。23 572(76.0%)例患者接受全甲狀腺切除術(shù)(total thyroidectomy，TT)，其中8 886例(28.6%)患者接受放射性同位素治療作為輔助治療。在接受淋巴結(jié)清掃治療的患者中，病理結(jié)果證實(shí)存在CLNM的患者2 135例(6.9%)，而LLNM的患者1 684例(5.4%)(表1、2)。

表1 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及單因素分析Table 1 The clinicopathological features of PTMC patients with central lymph node metastasis and the univariate analysis

PTMC：甲狀腺乳頭狀微癌

PTMC：papillary thyroid microcarcinoma

表2 PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及單因素分析Table 2 The clinicopathological features of PTMC patients with lateral lymph node metastasis and the univariate analysis

CLNM的危險(xiǎn)因素原發(fā)腫瘤大小在CLNM陰性和CLNM陽性組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。根據(jù)單因素Logistic回歸分析，腫瘤大小與CLNM顯著相關(guān)。此外，男性、年齡<55歲、濾泡型乳頭狀癌、多灶性和ETE(包膜侵犯、微小侵犯和大體侵犯)也與CLNM顯著相關(guān)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未見與CLNM相關(guān)。在多因素Logistic回歸分析中，除了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移外，以上因素均與CLNM有關(guān)(表3)。

LLNM的危險(xiǎn)因素根據(jù)最終病理結(jié)果，LLNM陽性的患者采用單因素和多因素Logistic回歸分析評估LLNM的危險(xiǎn)因素。原發(fā)腫瘤大小與LLNM風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。除原發(fā)腫瘤大小外，分析結(jié)果還顯示男性、年齡<55歲、濾泡型乳頭狀癌、多灶性和ETE(包膜侵犯、微小侵犯和大體侵犯)也與LLNM顯著相關(guān)。此外，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者存在LLNM的風(fēng)險(xiǎn)較高。以上各因素在多因素回歸分析中均被證實(shí)與LLNM相關(guān)(表4)。

PTMC患者生存評估患者預(yù)后研究的平均隨訪時(shí)間為(43.5±29.9)個(gè)月(0～107個(gè)月)。在隨訪期間，僅63例(0.2%)PTMC患者因疾病本身死亡。 在單因素和多因素Cox回歸分析中，男性、年齡(<55歲)、ETE、LLNM和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯示是癌癥特異性死亡的危險(xiǎn)因素。與沒有ETE的患者相比，微小ETE的患者CSS更差；然而在多因素Cox回歸分析中，微小ETE未顯示與癌癥特異性死亡相關(guān)。 單因素及多因素Cox分析中，腫瘤大小、組織類型及多灶性均與CSS無關(guān)(P>0.05)。 此外，TT或術(shù)后放射性同位素治療并未改善PTMC患者的預(yù)后(表5)。

表3 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of PTMC patients with central lymph node metastasis

表4 PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of PTMC patients with lateral lymph node metastasis

討 論

根據(jù)全球的流行病學(xué)研究顯示，PTC的發(fā)病率顯著上升[1，6-7]。其中，PTMC的發(fā)病率及所占比例上升明顯，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)部分歸因?yàn)樵\斷技術(shù)的快速發(fā)展[2]。2002至2012年的SEER數(shù)據(jù)中，共有31 017例患者(40.9%)病理學(xué)診斷為PTMC。本研究CLNM和LLNM的患病率分別為6.9%和5.4%，低于此前報(bào)道的CLNM發(fā)病率17.8%～64.1%及LLNM發(fā)病率3.7%～44.5%[3-4，8-9]。不同研究中頸部淋巴結(jié)患病率的差異可能源于許多因素，包括患者數(shù)量、頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的指征(治療性或預(yù)防性)、外科手術(shù)完整性和淋巴結(jié)檢測數(shù)目等。

在多因素Logistic分析中，性別、年齡、腫瘤大小、組織類型、多灶性及ETE與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis，LNM)顯著相關(guān)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也與LLNM顯著相關(guān)。男性是LNM的危險(xiǎn)因素，表明男性患者需要更為詳盡的頸部檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)可疑病灶。年齡已被許多研究證實(shí)為PTC患者的重要危險(xiǎn)因素。

表5 Cox回歸分析PTMC患者腫瘤特異性生存的影響因素Table 5 Cox regression analysis of cancer-specific survival in PTMC patients

腫瘤大小與LNM顯著相關(guān)，這與以往研究結(jié)果一致。值得注意的是，對于PTMC而言，LLNM的評估不僅僅取決于原發(fā)腫瘤的大小，通過術(shù)前檢查監(jiān)測腫瘤直徑的增長更為重要。本研究顯示，乳頭狀癌濾泡亞型與一般PTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不同,許多研究報(bào)道該病理亞型的死亡率較高，預(yù)后較差，其侵襲性的表現(xiàn)更類似于Hürthle細(xì)胞癌的生物學(xué)特征，而不同于PTC細(xì)胞，例如血管及包膜的侵襲性傾向、血行轉(zhuǎn)移等。

本研究結(jié)果表明，年齡較小(<55歲)的PTMC患者發(fā)生LNM風(fēng)險(xiǎn)更大。此外，兒童和青少年(20歲以下)在疾病診斷時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大及程度更嚴(yán)重。一項(xiàng)大型研究顯示，64%的兒童患者在診斷時(shí)已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，23%的患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]。相反，在成人PTC患者中，高達(dá)40%的患者有LNM，僅有5%存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管診斷時(shí)疾病分期較晚，但年輕患者的生存率通常很高。一項(xiàng)大型研究經(jīng)過40年隨訪發(fā)現(xiàn)年輕患者的特定死亡率為2%[11]。這一現(xiàn)象可根據(jù)生存分析及當(dāng)前預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)來解釋。首先，根據(jù)筆者分析，年齡與CSS無相關(guān)性。此外，即使年輕患者頸部淋巴結(jié)受累，按照AJCC的TNM分期系統(tǒng)，仍應(yīng)歸為Ⅰ期，其死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加[12]。另一方面，大多數(shù)權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)為年輕患者接受全甲狀腺切除和放射性碘治療后，維持促甲狀腺激素抑制治療，通常預(yù)后良好[13-15]。因此，年齡較小(<55歲)對PTMC患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響大于對預(yù)后的影響。

腫瘤多灶性和甲狀腺外侵犯也是LNM的重要危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)研究表明，多灶性病變實(shí)際是多個(gè)獨(dú)立病灶特征的綜合表現(xiàn)，因此,多灶性腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與單個(gè)腫瘤病灶特征更相關(guān)[8]。PTMC發(fā)生甲狀腺外侵犯并不常見，術(shù)前高分辨率超聲檢查可予以提示。甲狀腺外侵犯對分化型甲狀腺癌預(yù)后的影響是存在爭議的。第8版AJCC分化型甲狀腺癌TNM分期已將微小ETE對預(yù)后的影響去除，例如存在微小ETE的PTMC患者，按照第7版分期應(yīng)歸為T3，而按照第8版分期則應(yīng)歸為T1a[12]。美國甲狀腺協(xié)會(huì)仍將微小ETE設(shè)為中等復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，而與周圍組織明顯侵犯的ETE設(shè)為高風(fēng)險(xiǎn)因素。有報(bào)道微小ETE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為3%～9%，而大體ETE患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)23%～40%。因此，區(qū)分甲狀腺外侵犯程度對評估患者病情十分重要[14]。

PTMC患者的治療與管理一直存在爭議[13-16]。鑒于多灶性病變的高發(fā)病率，TT曾被認(rèn)為可更大程度地消除所有病灶而改善預(yù)后。然而本研究TT并未改善PTMC患者預(yù)后。因此，本研究結(jié)果支持對于大多數(shù)沒有危險(xiǎn)因素的PTMC患者可行腺葉切除，其療效與TT基本相同且并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著低于TT。如前所述，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高度提示患者不良預(yù)后。TT結(jié)合術(shù)后放射性同位素治療是分化型甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移公認(rèn)最為有效的治療方法，此外，也是術(shù)后隨訪探查遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的重要檢查方法。

目前，大多數(shù)指南不推薦臨床淋巴結(jié)陰性(cN0)的PTMC患者接受預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[14，16-17]。然而，由于CLNM的高發(fā)病率，一些學(xué)者仍支持其在cN0的PTMC患者中的應(yīng)用。通過預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)隱匿性淋巴結(jié)可以減少腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可評估患者病情及側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)治療方案。雖然在生存分析中，CLNM與預(yù)后無顯著相關(guān)性，但從腫瘤根治性及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)角度，PTMC患者仍需考慮預(yù)防性中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的意義。

對PTC患者常規(guī)行預(yù)防性側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃(lateral lymph node dissection，LLND)亦存在爭議[14，16-17]。在既往研究中，預(yù)防性LLND在腫瘤局部控制或預(yù)后改善中的價(jià)值尚未得到證實(shí)。本研究LLNM是PTMC患者重要的預(yù)后影響因素，該結(jié)果與已有報(bào)道結(jié)果一致。然而，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PTMC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系仍需大樣本及長時(shí)間隨訪的臨床研究來證實(shí)。此外，現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)臨床研究大多以臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者作為研究對象，而隱匿性側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍知之較少。Lim等[18]最先對隱匿性LLNM的PTMC進(jìn)行前瞻性的研究，結(jié)果顯示隱匿性LNM的發(fā)生率高達(dá)55%，而原發(fā)腫瘤大小及CLNM是LLNM的重要危險(xiǎn)因素。因此，LLND的指征仍需進(jìn)一步探索，尤其是如何正確識別高風(fēng)險(xiǎn)LLNM患者。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是根據(jù)治療性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實(shí)的，因此可能造成該隊(duì)列中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的低估。其次，受限于公用數(shù)據(jù)庫提供的數(shù)據(jù)類型，對于SEER數(shù)據(jù)庫中的LLNM患者，我們無法區(qū)分其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的狀態(tài)，因而限制了后續(xù)的預(yù)后分析。因此，筆者推薦前瞻性多中心研究和長期隨訪確定PTMC患者的最佳手術(shù)方式。

綜上，本研究結(jié)果表明男性、年輕(<55歲)、腫瘤較大、ETE和多灶性是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是LLNM的相關(guān)因素。對高風(fēng)險(xiǎn)的PTMC患者，推薦行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，而術(shù)前可通過超聲、影像學(xué)檢查、細(xì)針穿刺活檢或分子病理學(xué)檢查識別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者。而對高風(fēng)險(xiǎn)LLNM的PTMC患者建議對側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行更為詳盡的檢查以避免隱匿性病灶的殘留。對于PTMC患者的最佳手術(shù)方式仍需前瞻性大樣本長期隨訪研究來探索。