衛(wèi)愉軒 綜述，董 揚 審校

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院骨科，上海 200233

Rosai-Dorfman病，又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病，是一種罕見的、病因尚不明確的良性組織細胞增生性疾?。?］?；颊咭郧嗌倌甓嘁姡骄挲g31歲，性別無明顯差異［1-2］。該疾病的發(fā)病率極低，2000年以來國外報道的涉及骨骼的Rosai-Dorfman病約113例［2-5］；檢索萬方數(shù)據(jù)庫2000年1月—2018年8月，關鍵詞或摘要包含“骨”和“Rosai-Dorfman病或竇組織細胞增生”，排除部分重復報道，篩選出涉及骨骼的Rosai-Dorfman病的病例，國內(nèi)報道僅20例［6-25］。Rosai-Dorfman病最常見的典型臨床表現(xiàn)是雙側頸部無痛性淋巴結腫大［2］。據(jù)報道，多達40%的患者可出現(xiàn)淋巴結外表現(xiàn)，并且可以以淋巴結外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，可不伴有淋巴結增大，并且不到10%的患者出現(xiàn)骨骼受累［2］。最常見的骨骼受累部位包括顱骨、頜面骨和脛骨，其他可能累及的骨骼包括脊柱、股骨、盆骨、肱骨和跗骨等，并且就診時可有多個骨骼同時受累［2，26］。國內(nèi)報道的骨骼Rosai-Dorfman病最常見于脛骨、顱骨和股骨，個別患者可出現(xiàn)多個部位同時受累［6-25］。鑒于Rosai-Dorfman病非常罕見，病灶?；祀s有慢性炎性細胞浸潤、纖維變性和局部的骨壞死，且該病的臨床和影像學檢查常提示惡性病變可能，導致骨骼Rosai-Dorfman病的診斷非常困難。本文回顧既往骨骼Rosai-Dorfman病的相關文獻，就骨骼Rosai-Dorfman病的診療進展進行綜述，旨在促進臨床和相關科室對該罕見疾病的認識。

1 病因及發(fā)病機制

自Rosai-Dorfman病于1969年首次由Rosai和Dorfman報道以來，近50年來我們對其發(fā)病機制了解甚少［27］。據(jù)推測，Rosai-Dorfman病可能涉及宿主免疫失調(diào)、IgG4相關疾病及各種自身免疫性疾病，但尚無定論［27-29］。近年來，分子研究揭示了部分組織細胞病的發(fā)病機制，但有關Rosai-Dorfman病基因突變的研究病例有限。最近一項樣本量最大的Rosai-Dorfman病基因研究發(fā)現(xiàn)，患者相互排斥的復發(fā)性體細胞KRAS或MAP2K1突變的存在率為33%（21例中7例出現(xiàn)），證明Rosai-Dorfman病涉及MAPK/ERK途徑突變［27，30］。Shanmugam等［31］首次報道了Rosai-Dorfman病中存在KRAS K117N錯義突變，可激活RAS/RAF/ERK信號級聯(lián)，導致細胞增殖和體外實驗中的維羅非尼抵抗。另1例二代基因檢查發(fā)現(xiàn)，Rosai-Dorfman病與KRAS突變相關，并提示該患者對考比替尼的靶向治療有反應［32］。上述研究證實，RAS-MAP2K1通路是Rosai-Dorfman病的重要致病途徑，并為MEK抑制劑作為Rosai-Dorfman病的靶向治療藥物提供了理論依據(jù)［27，32］。Richardson等［33］和Fatobene等［34］均個案報道了Rosai-Dorfman病中存在BRAF突變，該發(fā)現(xiàn)提示部分Rosai-Dorfman病可能存在潛在的克隆發(fā)病機制，朗格漢斯組織細胞增生癥和Erdheim-Chester病與部分Rosai-Dorfman病病例可能具有相似的腫瘤發(fā)生通路。目前國內(nèi)鮮有關于骨骼Rosai-Dorfman病發(fā)病機制的研究，絕大部分報道來自于病理科和影像科醫(yī)師的個案病例報道［6-25］。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

Rosai-Dorfman病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷主要依據(jù)常規(guī)病理和免疫組織化學染色檢查。Rosai-Dorfman病最常見的典型臨床表現(xiàn)是雙側頸部無痛性淋巴結腫大［2］。據(jù)報道，多達40%的患者可出現(xiàn)淋巴結外表現(xiàn)，最常見的淋巴結外發(fā)病部位包括皮膚、上呼吸道和骨骼，也可累及泌尿生殖系統(tǒng)、下呼吸道、口腔及其他軟組織等，并且可以以淋巴結外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，可不伴有淋巴結增大［2］。不到10%的患者出現(xiàn)骨骼受累，最常見的骨骼受累部位包括顱骨、頜面骨和脛骨，大多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性病程［2，26］。實驗室檢查可有白細胞升高、血沉加快和貧血等，但均不具有特異性［35］。骨骼Rosai-Dorfman病的CT和X線平片典型表現(xiàn)為髓腔內(nèi)的低密度區(qū)域，溶骨性病灶可累及骨皮質(zhì)或突破骨皮質(zhì)累及周圍軟組織，有時可伴有周圍硬化［2，26］。值得注意的是，鑒于該疾病發(fā)病部位的廣泛性，PET/CT是一種有效的輔助診療手段，可用于顯示Rosai-Dorfman病在全身的累及范圍，用于Rosai-Dorfman病的疾病分期、療效評價和隨訪評估［36-38］。

細針穿刺活檢是一種方便有效的輔助診斷方法［39-40］。然而，活檢標本所能提供的信息有限并且可能漏失典型的重要病灶組織［41］。組織學上，Rosai-Dorfman病在淋巴結和結外病灶的特征性表現(xiàn)是彌漫性組織細胞增生，組織細胞的細胞質(zhì)豐富，并含有多個淋巴細胞，也可見少量中性粒細胞和紅細胞等，在組織細胞核周圍形成花環(huán)樣排列，又稱為emperipolesis現(xiàn)象（伸入運動或穿入運動）［1，42］。此外，觀察到發(fā)生于骨組織的Rosai-Dorfman病增生的組織細胞可呈梭形［6］。免疫組織化學染色顯示，組織細胞CD68和S-100蛋白陽性而CD1a陰性，該特征性表現(xiàn)有助于Rosai-Dorfman病與朗格漢斯組織細胞增生癥和Erdheim-Chester病鑒別，后者經(jīng)常有BRAF V600E基因突變而S-100染色陰性［1，42］。同時，部分組織細胞可出現(xiàn)一些單核巨噬細胞標志物如CD68、CD14和CD33陽性，說明Rosai-Dorfman病中的組織細胞是一種巨噬細胞和指狀樹突細胞的雜交表型，是一種反應性表現(xiàn)而非腫瘤性［6］。Rosai-Dorfman病需要鑒別的非惡性腫瘤疾病包括結核病、韋格納肉芽腫、結節(jié)病、IgG4相關疾病、幼年黃色肉芽腫、Erdheim-Chester病、戈謝病和其他組織細胞病等；鑒別診斷中的惡性疾病包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、白血病和朗格漢斯組織細胞增生癥［35］。尤其易與下列兩種疾病混淆：

① 朗格漢斯組織細胞增生癥：以朗格漢斯細胞增生為主，細胞核有核溝，伴嗜酸性粒細胞浸潤，但一般無emperipolesis現(xiàn)象，S-100蛋白、CD1a陽性，一般不表達上皮膜抗原，電鏡檢查可見Birbeck顆粒［6］。② Erdheim-Chester?。禾卣鞲缓|(zhì)的組織細胞浸潤并破壞骨質(zhì)，免疫組織化學與Rosai-Dorfman病相似，但影像學表現(xiàn)特殊，為雙側長骨對稱的斑塊狀或彌漫性的髓腔硬化，并且常累及內(nèi)臟［6］。

3 治療

鑒于Rosai-Dorfman病是一種良性的組織細胞增生性疾病，僅推薦出現(xiàn)不適癥狀或病灶累及重要器官或系統(tǒng)（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的患者接收治療［35］。治療方案主要依據(jù)Rosai-Dorfman病累及的具體部位及臨床表現(xiàn)，與是否伴有頸部淋巴結增大無關［2，28］。骨骼Rosai-Dorfman病的治療方案主要為手術刮除或切除，其他治療方法包括糖皮質(zhì)激素治療、化療和靶向治療等［2，26，28，43-46］。國內(nèi)報道的20例骨骼Rosai-Dorfman病患者治療方案均為手術切除或刮除，術前和術后無放化療等輔助治療，根據(jù)發(fā)病部位的不同，手術方式有所差異［6-25］?？傮w來講，伴有癥狀的原發(fā)性骨骼Rosai-Dorfman病采用刮除或切除治療，治療效果滿意，預后良好；術后復發(fā)可出現(xiàn)在骨內(nèi)、淋巴結或軟組織中，提示預后不良，但該疾病進展較慢，不具有明顯的侵襲性［41］。據(jù)報道，腎臟、下呼吸道和肝臟受累的患者預后不良［26，47］。糖皮質(zhì)激素治療可用于需要接受全身治療的患者，但療效的可靠性和持久性是不確定的［35，47］。放療可推薦用于部分患者的輔助治療，但放療的劑量和周期仍未確定［35，47］。靶向藥物的選擇主要依據(jù)于患者的基因檢查結果，但報道的相關案例較少。有研究提示，RAS-MAP2K1通路是Rosai-Dorfman病的重要致病途徑，并為MEK抑制劑作為Rosai-Dorfman病的靶向治療藥物提供了理論依據(jù)［27，32］。Dalia等［35］認為Rosai-Dorfman病患者的隨訪復查流程與非霍奇金淋巴瘤相似，推薦治療后完全緩解或保守觀察的患者2年內(nèi)每3～6個月復查1次，之后每年復查1次。

4 結語

Rosai-Dorfman病是一種罕見的、病因尚不明確的良性組織細胞增生性疾?。?］。骨骼Rosai-Dorfman病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷主要依據(jù)常規(guī)病理和免疫組織化學染色檢查。治療方案主要為手術治療［2，26，28，45-46］。PET/CT是一種可用于Rosai-Dorfman病的疾病分期、治療效果評價和隨訪評估的有效診療技術［2，26，28，45-46］。隨著分子生物學研究和高通量測序技術的應用，我們對該疾病的發(fā)病機制和治療有了更多的了解。