駱海坤，王麗華，郝利亞（邢臺市第三醫(yī)院藥劑科，河北 邢臺 054000）

1 臨床資料

患者，男性，56 歲，主因左下肢無力伴左側(cè)口角及左手麻木感3 d入院，既往糖尿病病史8年，平素口服瑞格列奈片（2 mg，tid）控制血糖，否認(rèn)藥品不良反應(yīng)史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院診斷：1）腦梗死；2）2型糖尿病。入院后給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片抗血小板，阿托伐他汀鈣片穩(wěn)定斑塊，注射用長春西汀、注射用血栓通改善循環(huán)、活血化瘀等治療，繼續(xù)口服瑞格列奈片（諾和龍，丹麥諾和諾德公司，規(guī)格：2.0 mg，批號：06705933AB，2.0 mg，tid）降糖。監(jiān)測血糖水平示控制欠佳，空腹血糖維持在7.0 ～ 8.0 mmol·L-1，餐后血糖波動在11.2 ～ 15.9 mmol·L-1。入院第5 日夜間，患者出現(xiàn)頭暈、心悸伴出汗，未通知醫(yī)護(hù)人員，自行服用食物后好轉(zhuǎn)。詢問患者，訴飲食規(guī)律并遵醫(yī)囑服藥，臨床藥師分析患者使用藥物，考慮不除外氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖，建議密切監(jiān)測患者病情，如再次出現(xiàn)類似癥狀，急查血糖。入院第6 日夜間，患者再次出現(xiàn)心悸不適、出汗等癥狀，血糖示：3.7 mmol·L-1，明顯低于平素水平，考慮患者低血糖反應(yīng)。醫(yī)師給予5%葡萄糖注射液靜脈滴注，臨床藥師建議停用瑞格列奈，調(diào)整為那格列奈口服降糖，醫(yī)師采納并繼續(xù)監(jiān)測血糖，患者未再發(fā)生不良反應(yīng)。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

本例患者入院前僅服用瑞格列奈片，入院后增加阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、注射用長春西汀及注射用血栓通治療。治療第5天夜間出現(xiàn)低血糖癥狀，治療第6天夜間再次發(fā)生低血糖反應(yīng)。該患者服用的瑞格列奈片與低血糖的發(fā)生有合理的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，低血糖為該藥已知的不良反應(yīng)，停藥后不良反應(yīng)消失，且患者飲食服藥規(guī)律，血糖相對穩(wěn)定， 不考慮疾病變化引起低血糖。但患者既往服用瑞格列奈未發(fā)現(xiàn)低血糖，考慮此次不良反應(yīng)的發(fā)生與聯(lián)合用藥有關(guān)。根據(jù)國家ADR 中心的關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判定為很可能。

2.2 瑞格列奈與低血糖反應(yīng)

格列奈類降糖藥通過促進(jìn)胰島素的分泌，同時(shí)模擬生理胰島素分泌，有效改善餐后高血糖，其安全性好，低血糖的發(fā)生率較低，在臨床上廣泛使用。其中瑞格列奈最為常用，口服給藥后，瑞格列奈迅速被吸收，并在數(shù)分鐘內(nèi)促發(fā)胰島素分泌，具有快速、短效的特點(diǎn)。與磺酰脲類降糖藥不同，瑞格列奈促進(jìn)胰島素分泌的作用依賴葡萄糖的存在，因此其單用較少發(fā)生低血糖反應(yīng)[1]。衛(wèi)晉菲等[2]進(jìn)行的Meta 分析結(jié)果顯示，瑞格列奈組患者低血糖發(fā)生率為3.48%。張建民等[3]對瑞格列奈致不良反應(yīng)的分析發(fā)現(xiàn)，因聯(lián)合用藥導(dǎo)致的低血糖反應(yīng)占比較高，32 例低血糖患者中，5例同時(shí)聯(lián)合吉非羅齊治療。

本例患者入院前單服瑞格列奈未發(fā)生低血糖反應(yīng)，入院后監(jiān)測示血糖處于較高水平，第5 天出現(xiàn)低血糖癥狀，詢問患者，除外飲食及藥物劑量變化等原因，臨床藥師分析患者目前用藥并查閱資料，考慮瑞格列奈和氯吡格雷聯(lián)合用藥導(dǎo)致血糖降低的可能性大。

2.3 藥物相互作用

2.3.1 瑞格列奈的代謝與CYP2C8 瑞格列奈在體內(nèi)主要通過肝細(xì)胞色素P450酶系 （cytochrome P450，CYP450） 進(jìn)行代謝，是CYP2C8 和CYP3A 4 的底物，其中CYP2C8 是其主要代謝酶[4-5]。CYP2C8 基因是CYP2C 家族發(fā)現(xiàn)最晚的一個(gè)，其在體內(nèi)能夠代謝100 多種藥物，包括紫杉醇、西立伐他汀、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈等，同時(shí)多種藥物被證實(shí)是CYP2C8的誘導(dǎo)劑或抑制劑[6-7]。

2.3.2 CYP2C8抑制劑與瑞格列奈的相互作用 作為CYP2C8的強(qiáng)不可逆抑制劑，吉非羅齊與瑞格列奈的相互作用被廣泛關(guān)注。一項(xiàng)在健康志愿者中開展的試驗(yàn)顯示，葡萄糖苷酸化使吉非羅齊變成代謝依賴性強(qiáng)效CYP2C8抑制劑，可能導(dǎo)致瑞格列奈血漿藥物濃度顯著升高，降糖作用增強(qiáng)和作用時(shí)間延長[8]。另一項(xiàng)研究[9]觀察給藥間隔對吉非羅齊與瑞格列奈相互作用的影響，結(jié)果提示吉非羅齊能夠改變?nèi)鸶窳心蔚乃幮W(xué)和藥動學(xué)，這可能是吉非羅齊葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物對CYP2C8的強(qiáng)抑制作用引起。

越來越多的證據(jù)表明葡萄糖醛酸化產(chǎn)物可能是人類CYP2C8 的配體，其中幾種葡萄糖醛酸結(jié)合物，包括?；咸擒账帷⒚哑咸擒账峒癗-葡糖醛酸酯已被證明是CYP2C8底物或時(shí)間依賴性抑制劑，并提出?；咸烟擒账嶙鳛镃YP2C8抑制劑，可能與其結(jié)構(gòu)特征有關(guān)[10]。Jenkins 等的研究發(fā)現(xiàn)，并非所有的酰基葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物都是CYP2C8抑制劑，僅觀察到吉非羅齊酰基葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物對CYP2C8產(chǎn)生時(shí)間依賴性抑制作用，研究者認(rèn)為這與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)[11-12]。

2.3.3 氯吡格雷與瑞格列奈相互作用的可能機(jī)制 與吉非羅齊相似，氯吡格雷?；咸烟侨┧峤Y(jié)合產(chǎn)物也是CYP2C8的強(qiáng)效抑制劑。氯吡格雷是一種前體藥物，人體吸收后，其15%的藥物通過多種肝藥酶經(jīng)兩步氧化代謝成為活性代謝物，另85%的藥物在腸道被酯酶水解為無活性的羧酸衍生物，其中25%進(jìn)一步經(jīng)葡萄糖醛酸化生成氯吡格雷酰基-β 葡萄糖醛酸代謝物，并能夠與CYP2C8結(jié)合成為CYP2C8的強(qiáng)時(shí)間依賴性抑制劑[10,13]。Itkonen 等[14]的研究報(bào)道，氯吡格雷通過抑制CYP2C8的生物轉(zhuǎn)化，增加了CYP2C8底物吡格列酮的暴露，致其血藥濃度升高。Tornio等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)交叉對照研究，觀察了氯吡格雷和瑞格列奈的相互作用，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷負(fù)荷劑量和維持劑量均能夠使瑞格列奈的AUC顯著增加，半衰期延長，藥代動力學(xué)模型也顯示，日常服用的氯吡格雷能夠抑制CYP2C8的60% ～ 85%的活性。FDA于2016年9月批準(zhǔn)對氯吡格雷（波立維）說明書中藥動學(xué)項(xiàng)下內(nèi)容作相應(yīng)修改，明確氯吡格雷酰基-β葡萄糖醛酸代謝物為CYP2C8 的強(qiáng)效抑制藥。氯吡格雷可增加主要經(jīng)CYP2C8清除藥物的系統(tǒng)暴露量，故合用時(shí)需要調(diào)整劑量和（或）進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。故臨床藥師高度懷疑本例患者發(fā)生低血糖原因是瑞格列奈合并氯吡格雷引起其血藥濃度增加和降血糖時(shí)間延長，不良反應(yīng)隨之增加，醫(yī)師采納臨床藥師建議停用瑞格列奈后，患者未再發(fā)生低血糖反應(yīng)。

綜上，本病例提示臨床，氯吡格雷應(yīng)被認(rèn)為是CYP2C8酶的潛在抑制劑，其能夠?qū)YP2C8底物產(chǎn)生抑制，在臨床上發(fā)生嚴(yán)重的藥物相互作用。氯吡格雷與瑞格列奈合用會顯著增加瑞格列奈的AUC，可增強(qiáng)和（或）延長瑞格列奈的降血糖作用，兩藥應(yīng)謹(jǐn)慎合用。同時(shí)接受氯吡格雷和瑞格列奈維持治療的患者，瑞格列奈應(yīng)從小劑量開始用藥，并根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量。臨床藥師應(yīng)警惕藥物聯(lián)合使用引起潛在的不良相互作用，充分了解藥物的代謝特點(diǎn)，密切監(jiān)測患者病情變化，盡量避免不良藥物相互作用的發(fā)生，促進(jìn)臨床安全合理用藥。