陳嘉瑩 綜述 王卓穎 審閱

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

原發(fā)不明的轉(zhuǎn)移性癌（cancer of unknown primary，CUP）是一類異質(zhì)性臨床綜合征，以轉(zhuǎn)移性癌為首發(fā)表現(xiàn)或被臨床首先發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過一系列檢查而原發(fā)灶尚不明確的惡性腫瘤。CUP占所有惡性腫瘤的3%～5%［1］，其中，原發(fā)不明的頸部轉(zhuǎn)移性癌（metastatic cervical carcinoma with an unknown primary，MCCUP）占所有頭頸部惡性腫瘤的3%～9%［2-6］。近年來，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)和免疫組織化學(xué)等分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對于此類疾病的診斷水平逐漸提高，同時也為治療帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。本文通過分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)資料，闡述MCCUP的診斷與治療進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

MCCUP的發(fā)病率目前未有明確的數(shù)據(jù)。根據(jù)丹麥一項20年的回顧性數(shù)據(jù)分析，其發(fā)病率穩(wěn)定在0.34/10萬人。而同一時期，丹麥的頭頸部腫瘤發(fā)病率從每年700例增加到每年1 000例。所以MCCUP相對于頭頸部腫瘤總數(shù)的比例在20年中從2.5%降至1.7%，這可能與診斷水平的提高相關(guān)。其5年生存率為36%［7-8］。根據(jù)病理學(xué)類型的不同，MCCUP可分為轉(zhuǎn)移性鱗癌、轉(zhuǎn)移性腺癌、未分化癌和其他病理學(xué)類型。其中，頭頸部原發(fā)不明的頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌（squamous cell carcinoma of unknown primary，SCCUP）最為常見，占53%～77%，且預(yù)后相對較好。近期的研究發(fā)現(xiàn)，SCCUP的增加可能與人類乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染人數(shù)增多有關(guān)，其發(fā)病率的增長速度與口腔癌類似［9］。

2 臨床表現(xiàn)

患者最常見的主訴為單側(cè)無痛性腫塊，在短時間內(nèi)（數(shù)月）逐漸增大；抗生素治療無明顯效果，或者腫塊在稍縮小后又再次增大。有研究報道，近40%的患者就診時為Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)腫大［10］，其次為Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)腫大［11］。單發(fā)的鎖骨上淋巴結(jié)腫大需要排除肺及胃腸道惡性腫瘤。有10%～15%的患者可能會同時出現(xiàn)雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［11-12］，這類患者需要首先懷疑淋巴瘤及鼻咽癌。

3 診斷

近年來，MCCUP診斷技術(shù)飛速發(fā)展。近期的研究表明，大部分MCCUP最后被證實原發(fā)灶位于口咽部，特別是舌根和扁桃體。赫爾辛基一項研究回顧性分析了1995—2011年的133例MCCUP患者，發(fā)現(xiàn)69%的患者原發(fā)灶在口咽部［13］，這與HPV感染增加有關(guān)［9，14-16］。因此完善HPV檢查可給臨床醫(yī)師重要的參考。而EBV-IgA陽性者需要排除鼻咽癌的可能。

3.1 影像學(xué)診斷

PET/CT在探尋原發(fā)腫瘤病灶方面有較高的診斷價值。在PET/CT應(yīng)用之前，MCCUP占頭頸部腫瘤的3%～9%，但近年來其比例逐漸下降［17］，而且PET/CT顯像能同時發(fā)現(xiàn)是否有其他部位轉(zhuǎn)移及范圍，對患者的腫瘤再分期及治療有重要影響［18］。Zhu等［19］在2013發(fā)表了關(guān)于PET/CT發(fā)現(xiàn)MCCUP原發(fā)灶效率的Meta分析。研究指出PET/CT的靈敏度與特異度分別為97%和68%（靈敏度為35%～100%，特異度為0～86%）。PET/CT檢查在探尋MCCUP患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶方面也具有獨(dú)特優(yōu)勢。Elboga等［20］在其研究中指出，PET/CT能在28.5%的患者中發(fā)現(xiàn)存在的新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，并改變了29.4%的患者的治療方案?？傮w而言，PET/CT用于探尋MCCUP原發(fā)灶時靈敏度較高，但特異度一般。既往文獻(xiàn)報道PET/CT尋找原發(fā)灶的假陽性率為16%～39%［18］，其中扁桃體和舌根的假陽性率最高。由于PET/CT費(fèi)用較高，并且存在一定的假陽性率，其在找尋原發(fā)灶方面的價值還存在爭議。

3.2 內(nèi)鏡診斷

Cerezo等［21］推薦對于常規(guī)及影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的患者行內(nèi)窺鏡檢查，在內(nèi)鏡檢查中對可疑病灶進(jìn)行活檢，可發(fā)現(xiàn)40%的原發(fā)灶。當(dāng)內(nèi)鏡檢查未見可疑病灶時，有學(xué)者建議可行多點(diǎn)隨機(jī)活檢［22］。隨機(jī)活檢是指在檢查過程中對鼻咽、舌根、扁桃體、梨狀窩等常見可疑部位進(jìn)行多點(diǎn)檢查。然而對于隨機(jī)活檢，需要謹(jǐn)慎對待。亞洲部分地區(qū)鼻咽癌高發(fā)，鼻咽癌患者容易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。中國部分學(xué)者推薦，如果高度懷疑鼻咽癌，如雙頸或咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鼻咽黏膜粗糙、血清IgA/VCA和（或）IgA/EA滴度明顯升高時，應(yīng)行鼻咽部多點(diǎn)隨機(jī)活檢，以期得到病理學(xué)證實。有的學(xué)者主張在隨機(jī)活檢仍為陰性的情況下行同側(cè)扁桃體切除活檢。其原因有以下幾點(diǎn)：① 扁桃體由豐富的淋巴組織構(gòu)成，根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制，扁桃體如有惡變可最早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；② 原發(fā)灶可能在多種免疫活性細(xì)胞介導(dǎo)的免疫作用下處于相對靜止或緩慢生長狀態(tài)，而轉(zhuǎn)移灶卻在適宜的內(nèi)環(huán)境中克隆而生長迅速；③ 扁桃體含有很多的皺褶、隱窩而使病灶不易被發(fā)現(xiàn)。2000年一項美國的研究對于829例頭頸部癌患者進(jìn)行研究，無法鑒定來源的34例中，6例通過扁桃體切除確診［23］。有研究報道，扁桃體切除術(shù)可發(fā)現(xiàn)10%的體檢和原發(fā)灶陰性的患者的原發(fā)腫瘤位置［24］。因此，排除其余原發(fā)灶后，若考慮扁桃體原發(fā)腫瘤的可能性大，可行單側(cè)或者雙側(cè)扁桃體摘除術(shù)［25］。普通內(nèi)鏡檢查難以分辨黏膜的細(xì)微變化，激光介導(dǎo)的熒光內(nèi)鏡利用氦-鎘諧振激光檢測黏膜，將捕獲的信息進(jìn)行數(shù)字化處理，可提前發(fā)現(xiàn)癌前病變。在頭頸部，其靈敏度和特異度分別為92.9%和78.6%，明顯高于一般內(nèi)鏡。Kulapaditharom等［26］運(yùn)用該技術(shù)對13例MCCUP患者進(jìn)行分析，檢出5例鱗癌，4例非典型增生；而普通內(nèi)鏡僅檢出2例鱗癌。但是臨床目前對此技術(shù)的應(yīng)用較少。

3.3 分子病理學(xué)

在頭頸部腫瘤中，EB病毒基因組只存在于鼻咽癌中。因此，若能在轉(zhuǎn)移病灶中測得EB病毒基因組，則提示鼻咽存在隱匿原發(fā)灶的可能?？梢詫⒓?xì)針穿刺獲得的組織用原位雜交技術(shù)檢測EB病毒編碼的RNA或用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)檢測EB病毒基因組的DNA［27］。鼻咽癌患者血漿或者血清EB病毒DNA的檢測為診斷提供了另一種新方法。Lin等［28］通過比較來自血漿和原發(fā)灶中的基因組，發(fā)現(xiàn)了配對樣本在基因型上有一致性，從而表明循環(huán)細(xì)胞中的EB病毒DNA可能源于鼻咽的原發(fā)灶。鑒于中國鼻咽癌高發(fā)，以上分子檢測技術(shù)為我們找到原發(fā)為鼻咽的MCCUP提供了更多的方法。高危型HPV和口咽癌的發(fā)病密切相關(guān)。對轉(zhuǎn)移性頸部淋巴結(jié)組織進(jìn)行HPV的DNA或者RNA檢測可能是發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶位于口咽部的一種檢查方法［29］。一項研究通過應(yīng)用原位雜交技術(shù)對77例可疑MCCUP患者的頸部淋巴結(jié)穿刺標(biāo)本進(jìn)行檢測，其中在原發(fā)口咽患者的頸部轉(zhuǎn)移灶中，53%檢測到HPV16，而非口咽癌患者未檢出HPV16［30］。其他的分子生物學(xué)檢測技術(shù)如miRNA分子表達(dá)譜分析、微衛(wèi)星分析，將在MCCUP的診斷方面有一定的應(yīng)用前景。2019年，《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表了一項基于芯片結(jié)果決定診療方案的單中心、前瞻性、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。研究者將經(jīng)過基因檢測的130例患者隨機(jī)分為兩組：一組是通過基因判斷CUP的原發(fā)灶位置，并根據(jù)可疑原發(fā)灶進(jìn)行個體化治療；另外一組患者進(jìn)行經(jīng)驗型化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受基因?qū)騻€體化治療和經(jīng)驗性治療的患者中位生存期分別為16.7和10.6個月，無病生存期為5.5和3.9個月。相比經(jīng)驗性治療，基因?qū)虻奶禺愋灾委熾m然有改善生存的趨勢，但兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［31］。

4 治療原則

MCCUP由于其發(fā)病率相對較低而缺少前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)，因此在治療方面存在著較大的爭議，不同中心治療方案各不相同。目前的主要治療手段包括手術(shù)、放療和化療。

4.1 外科治療

頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是外科的首選治療方法。根據(jù)淋巴結(jié)的分期、位置、是否外侵等決定頸清掃的范圍。2015年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南強(qiáng)調(diào)了手術(shù)對于MCCUP治療的重要性，特別是對于小于N2期的患者［32］。單純的手術(shù)治療是否有效，目前沒有太多的數(shù)據(jù)來支持。目前單純手術(shù)最大病例數(shù)的報道來自Jesse等［10］的報道。該研究以104例在1948—1968年單純進(jìn)行手術(shù)治療的患者為對象，同時有52例患者首選放療，而28例患者手術(shù)后再行放療?？傮w而言，單純手術(shù)治療的患者，其腫瘤負(fù)荷往往較輕。幾乎所有的患者都需要全麻行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。在單獨(dú)手術(shù)治療的患者中，黏膜進(jìn)展率為18%，N1期患者同側(cè)頸部復(fù)發(fā)率為13%，N2-3期患者復(fù)發(fā)率為32%［10］。來自其他研究的數(shù)據(jù)證實，即使沒有放射治療，對于選擇性的單純手術(shù)治療組的患者，其黏膜進(jìn)展和對側(cè)頸部復(fù)發(fā)也并不常見［7,33-35］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院報道的單純頸淋巴結(jié)清掃組，3年頸部控制率為65.8%［36］。進(jìn)一步的分析結(jié)果表明，對于N1期無包膜外侵的患者，手術(shù)治療的最終頸部控制率可高于90.0%，因此對于此類患者，單純手術(shù)是首選治療方法。然而在臨床實踐中，沒有包膜外侵的N1期MCCUP較少［37］。鑒于無吸煙史的HPV相關(guān)N2疾病的預(yù)后較好［38］，單純手術(shù)也可能適用于選擇性的N2a期的MCCUP患者，具有良好預(yù)后的腫瘤治療將成為未來探究的焦點(diǎn)［39］。

4.2 放療

傳統(tǒng)上，MCCUP的放療包括全黏膜和雙側(cè)頸部引流區(qū)。既往采用三野照射技術(shù)，其中喉部以擋鉛阻擋，這種治療模式下喉和下咽的復(fù)發(fā)率并未增高［40］。目前，保護(hù)腮腺的逆向調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（intensity-modulated radiation therapy，IMRT） 已經(jīng)成為MCCUP放療的主流技術(shù)，唾液腺的保護(hù)更好［37］。

4.2.1 放療和手術(shù)

大部分MCCUP患者都會接受放射治療，同時也會接受頸部淋巴結(jié)清掃手術(shù)。既往的文獻(xiàn)很少研究手術(shù)和放療的時序：是先接受放療后手術(shù)，還是先手術(shù)后補(bǔ)充放療。手術(shù)的時機(jī)是否會影響無病生存率，目前沒有確切的數(shù)據(jù)。

4.2.2 單側(cè)還是雙側(cè)頸部放療

在既往探討MCCUP放療的研究中，很少有患者接受單側(cè)頸部引流區(qū)放療，主要是由于病變局限在一側(cè)頸部的病例數(shù)較少。對于接受雙側(cè)頸部引流區(qū)照射的患者，其黏膜復(fù)發(fā)不足10%，頸部控制率也比較滿意，但這些患者可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。歐洲癌癥治療與研究組織（European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）曾于2002年發(fā)起一項Ⅲ期臨床試驗（EORTC 22205）對比單側(cè)頸部淋巴結(jié)引流區(qū)（Ⅰ～Ⅴ區(qū)）放療與全黏膜腔（喉、下咽、口咽、鼻咽）+雙側(cè)頸部淋巴結(jié)引流區(qū)（Ⅰ～Ⅴ區(qū)）放療的效果與毒性，但因入組困難而中止。所以，現(xiàn)有的治療方案的證據(jù)皆來自單中心、回顧性研究。近期的研究結(jié)果顯示，擴(kuò)大野照射較單側(cè)頸部照射未見明顯優(yōu)勢；接受單側(cè)頸部放療的患者，黏膜/對側(cè)頸部復(fù)發(fā)還是比較少見的［7,41-44］。所以越來越多的研究傾向于縮小照射范圍，以降低不必要的毒性反應(yīng)和遠(yuǎn)期后遺癥［45］。

4.2.3 黏膜控制和劑量

歐美國家中，口咽癌占頭頸部鱗癌的比率較高，在MCCUP中，80%的原發(fā)灶在口咽部被檢出，尤其是扁桃體和舌根［7，41，45］。MCCUP治療后口咽仍為主要的原發(fā)部位，所以針對口咽的預(yù)防性照射對此類患者具有一定的價值。近期Mourad等［45］報道了其診療中心針對口咽、咽后淋巴結(jié)及雙側(cè)頸部照射的結(jié)果，經(jīng)過中位3.5年的隨訪，56例患者中僅1例出現(xiàn)原發(fā)灶，2例出現(xiàn)頸部復(fù)發(fā)。他們認(rèn)為在亞洲患者中，避免鼻咽、喉部和下咽的照射是合理的選擇，靶區(qū)的縮小并未增加靶區(qū)外的腫瘤復(fù)發(fā)。然而，亞洲為鼻咽癌高發(fā)區(qū)域，以頸部淋巴結(jié)腫大就診的很大一部分原發(fā)灶位于鼻咽。特別是局限性的Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)腫大。如何將可能系鼻咽癌的患者首先從MCCUP中區(qū)分出來，是診斷與治療的重點(diǎn)，對于靶區(qū)的設(shè)計也至關(guān)重要。

MCCUP的放射劑量參照已知原發(fā)灶的疾病，對可見病灶劑量為66～70 Gy，對高危區(qū)域的輔助放療劑量為60～66 Gy，對低危區(qū)域劑量為45～54 Gy。黏膜區(qū)的放療劑量更為個體化。大部分放療科醫(yī)師會參照EORTC 22205臨床試驗設(shè)定的劑量，50 Gy/25次或者54 Gy/30次，因為這些區(qū)域沒有臨床可見病灶，對于亞臨床的病灶，無需太高的劑量［37］。也有診療中心建議同側(cè)口咽部劑量增加至60～64 Gy，因為同側(cè)口咽部是最常見的原發(fā)灶部位［15］。介于這兩者之間的劑量也有報道。

4.3 化療

大部分N2期及以上的MCCUP患者會被推薦全身化療。對于不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MCCUP患者，化療的作用目前并不明確。有研究者認(rèn)為，參考其他頭頸部鱗癌的患者，化療并不減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其主要作用為局部控制［46］。這類患者選擇同步放化療主要是避免手術(shù)造成重要器官的功能損傷，然后MCCUP的患者手術(shù)局限于頸部，很少造成器官損傷，因此化療的作用有限。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究也得到相似的結(jié)論［36］。目前常用藥物包括鉑類藥物和氟尿嘧啶等。

4.4 多學(xué)科治療

MCCUP是一系列復(fù)雜的、異質(zhì)性的疾病。不同地區(qū)疾病譜的分布不同，治療決策和方案也各不相同［47］。2018年美國頭頸協(xié)會基于美國的治療現(xiàn)狀發(fā)布過多學(xué)科診療步驟［48］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院基于多學(xué)科治療團(tuán)隊的診療模式，提出了MCCUP兩步?jīng)Q策指導(dǎo)下的多學(xué)科治療：首先，是否存在鼻咽原發(fā)可能，決定選擇是以放療為主的非手術(shù)治療還是以頸清掃為主的手術(shù)治療；其次，術(shù)后是否行輔助放/化療，放療范圍是否包括可疑的原發(fā)灶。根據(jù)兩步法診療模式，研究者［36］分析了2007年1月—2013年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的MCCUP患者77例。分別分成4組：A組（24例）為按照鼻咽癌放化療組；B組（7例）為頸清掃+術(shù)后放化療組，放療包括假定非鼻咽原發(fā)灶和頸部引流區(qū)；C組（30例）為單純頸清掃組；D組（161例）為頸清掃+頸部放（化）療組。放療技術(shù)全部采用IMRT，頸清掃包括根治性清掃和改良/區(qū)域性清掃。化療方案為基于鉑類藥物的化療組合。經(jīng)過中位34個月的隨訪，患者的3年總生存率為84.5%，黏膜控制率、頸部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率分別為80.9%、76.2%、92.0%和59.4%。有14例患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的患者均未接受假定部位的照射（C組和D組）。接受頸部放療的患者（A+B+D組），相對于未接受頸部照射的C組患者，具有較高的頸部控制率（87.5%vs 62.2%）。單因素分析顯示，N2b及以上淋巴結(jié)分期與較差的頸部控制相關(guān)，淋巴結(jié)包膜外侵和年齡（大于57歲）是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素［36］。

5 總結(jié)

MCCUP是一類異質(zhì)性的臨床綜合征，目前對于其治療模式存在爭議。然而對于MCCUP首先應(yīng)明確診斷，因為MCCUP的診斷本身即是排除性診斷。分子生物學(xué)技術(shù)如miRNA分子表達(dá)譜分析、微衛(wèi)星分析，將在MCCUP的診斷方面有一定的應(yīng)用前景。頭頸部轉(zhuǎn)移癌經(jīng)過仔細(xì)全面的檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶而診斷為MCCUP，可參考復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院兩步治療決策指導(dǎo)下的多學(xué)科治療模式對MCCUP進(jìn)行診療。個體化的治療目的是為了更好地平衡治療效果和患者的生活質(zhì)量。