張 娜 綜述，林巖松，梁 軍 審校

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003；

2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；

3.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院腫瘤科，北京 102206

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）約占惡性腫瘤的1%，是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）及Hürthle細(xì)胞甲狀腺癌（Hürthle cell thyroid carcinoma，HTC）［1］。131I治療是利用131I清除術(shù)后殘留的甲狀腺組織（殘甲）或手術(shù)不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，其療效有賴(lài)于131I進(jìn)入癌灶的劑量，這一過(guò)程由位于甲狀腺細(xì)胞基底膜的鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium iodide symporter，NIS）介導(dǎo)。絕大多數(shù)DTC患者通過(guò)甲狀腺全切或次全切術(shù)、131I治療和促甲狀腺激素抑制治療后預(yù)后良好，可長(zhǎng)期生存，但仍有5%～30%的患者在10年隨訪過(guò)程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)［2］。因此，DTC患者治療后的隨訪尤為重要。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）作為甲狀腺特異性的蛋白，是用于監(jiān)測(cè)DTC患者治療后病情變化的主要血清腫瘤標(biāo)志物［3］。TgAb是針對(duì)Tg產(chǎn)生的抑制性自身免疫抗體，高滴度TgAb可干擾Tg檢測(cè)，影響其準(zhǔn)確性，限制了Tg作為腫瘤標(biāo)志物在患者隨訪過(guò)程中的作用［6-7］。25%～30%的DTC患者呈甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）陽(yáng)性［4-5］。因此，有學(xué)者建議TgAb可以作為替補(bǔ)腫瘤標(biāo)志物用于DTC患者的治療效果評(píng)價(jià)及治療后隨訪［8-9］。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南亦建議在TgAb陽(yáng)性的DTC患者中，TgAb可用作替補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物［3］。筆者回顧了近期文獻(xiàn)，對(duì)TgAb在131I治療中的臨床意義進(jìn)行綜述。

1 TgAb對(duì)Tg測(cè)定的干擾

Tg是甲狀腺產(chǎn)生的特異性蛋白，主要由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌。DTC細(xì)胞仍具有部分甲狀腺生理功能，可以合成分泌Tg，因此131I治療后Tg水平能反映DTC的腫瘤組織殘余，目前已成為DTC患者治療后隨訪的重要血清腫瘤標(biāo)志物。Tg主要有3種檢測(cè)方法：放射免疫分析法（radioimmunoassays，RIA）、免疫測(cè)定法（immunometric assay，IMA）及液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatographytandem mass spectrometry，LC-MS/MS）測(cè)定法［4］。TgAb是針對(duì)Tg產(chǎn)生的抑制性自身抗體，當(dāng)TgAb存在時(shí)，Tg檢測(cè)的精準(zhǔn)度會(huì)受干擾［6-7］。不同的Tg檢測(cè)方法受到的干擾程度不同［10］。RIA需要較長(zhǎng)時(shí)間才能使檢測(cè)的功能敏感性達(dá)到最高，所以它們大部分已被IMA取代，但是IMA的主要缺點(diǎn)在于即使非常低濃度的TgAb對(duì)Tg測(cè)定也存在干擾傾向［4，11］。LC-MS/MS測(cè)定法是最近出現(xiàn)的一種新的Tg檢測(cè)方法，研究者預(yù)期它可以通過(guò)使用胰蛋白酶分解與TgAb結(jié)合的Tg并且釋放形成Tg肽而被LC-MS/MS檢出，從而克服TgAb的干擾。但這種方法涉及胰蛋白酶處理前的大樣本制備，目前只實(shí)現(xiàn)了第一代功能敏感性的應(yīng)用［4，12］。有研究報(bào)道可以使用Tg IMA/Tg RIA檢測(cè)的不一致性作為T(mén)gAb干擾的獨(dú)立指標(biāo)［13］。值得注意的是，即使Tg測(cè)定方法不受TgAb干擾，TgAb的存在也可能會(huì)提高Tg的代謝清除率，扭曲組織分泌的Tg與循環(huán)Tg濃度之間的關(guān)系［10］。綜上所述，目前使用的3種Tg檢測(cè)方法各有利弊，且都無(wú)法克服TgAb帶來(lái)的干擾，因此，臨床上目前尚無(wú)最佳的TgAb和Tg檢測(cè)方法，這也使得我們不能忽視TgAb對(duì)Tg測(cè)定的干擾作用，在患者治療后的隨訪過(guò)程中，應(yīng)該在同一實(shí)驗(yàn)室使用相同的分析方法同步測(cè)量Tg與TgAb水平變化。

2 TgAb與131I治療效果

DTC患者的131I治療的效果有賴(lài)于131I進(jìn)入癌灶的劑量，而這一過(guò)程由NIS介導(dǎo)。與正常人群相比，橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）患者的NIS表達(dá)水平下降［14］；并且在自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid diseases，AITD）患者中發(fā)現(xiàn)了可以抑制NIS表達(dá)的自身抗體［15］，而TgAb與AITD呈正相關(guān)；此外，Tg可以作為NIS表達(dá)的抑制劑［16］，TgAb是針對(duì)Tg產(chǎn)生的抗體，因此由于上述機(jī)制，TgAb陽(yáng)性的DTC患者其N(xiāo)IS表達(dá)水平可出現(xiàn)下降，進(jìn)而降低其治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，TgAb高于115 U/mL的PTC患者與低于此滴度的患者相比，131I治療成功率顯著降低，并且TgAb水平越高者成功率越低［17］。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，在碘攝入過(guò)量地區(qū)的TgAb陽(yáng)性者出現(xiàn)率增高［18］；高TgAb水平的出現(xiàn)與甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)［19］，由此，高TgAb水平患者體內(nèi)碘負(fù)荷較高或呈淋巴浸潤(rùn)的環(huán)境，這些環(huán)境可能會(huì)通過(guò)抑制NIS的表達(dá)水平，進(jìn)而造成NIS介導(dǎo)的131I治療成功率降低。TgAb可以影響131I治療效果，TgAb水平越高的DTC患者其療效越差，但是有關(guān)TgAb降低131I治療效果的具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

3 TgAb與DTC患者預(yù)后

甲狀腺全切術(shù)后的DTC患者，聯(lián)合131I治療后，完全清除了甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致抗原刺激停止，繼而TgAb水平呈現(xiàn)進(jìn)行性下降的趨勢(shì)。TgAb是針對(duì)Tg產(chǎn)生的抑制性自身免疫抗體，多見(jiàn)于AITD患者，是機(jī)體免疫功能紊亂的標(biāo)志。經(jīng)過(guò)最初治療后的DTC患者，若在隨訪期間出現(xiàn)TgAb持續(xù)存在或水平升高，預(yù)示著分泌Tg組織或病灶的存在，考慮到正常濾泡細(xì)胞已經(jīng)被清除，因此這可能反映疾病的持續(xù)或復(fù)發(fā)［20-21］。

在一項(xiàng)包含1 240例DTC患者的多中心研究中（220例TgAb陽(yáng)性 vs 1 020例TgAb陰性），Durante等［22］發(fā)現(xiàn)在最初治療后的1年隨訪期間，與TgAb陰性患者相比，TgAb陽(yáng)性患者疾病持續(xù)的發(fā)生率顯著升高；對(duì)研究對(duì)象繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，TgAb陽(yáng)性者呈現(xiàn)出較高的疾病復(fù)發(fā)率；在研究的最后一次隨訪中，兩組中出現(xiàn)疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的患者比例仍然顯著不同（TgAb陽(yáng)性為6.4% vs TgAb陰性為1.7%，P＜0.000 1）。Trimboli等［23］研究得出相似的結(jié)論，即在疾病復(fù)發(fā)更易出現(xiàn)在TgAb陽(yáng)性的患者中，而TgAb陰性患者的無(wú)病生存期要優(yōu)于陽(yáng)性患者。另外一項(xiàng)研究中，Seo 等［24］報(bào)告了TgAb高于140 U/mL的DTC患者與低于此滴度的患者相比，腫瘤復(fù)發(fā)率顯著增加。TgAb與DTC患者治療后的預(yù)后有關(guān)，甲狀腺切除術(shù)后不久檢測(cè)到TgAb的患者在長(zhǎng)期隨訪期間具有較高的疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且TgAb水平越高，風(fēng)險(xiǎn)越高［4，25］。

對(duì)于DTC患者而言，經(jīng)過(guò)治療濾泡細(xì)胞得以消除，缺少抗原刺激使TgAb水平逐漸下降。因此治療后TgAb陽(yáng)性持續(xù)存在被認(rèn)為是功能性甲狀腺細(xì)胞持續(xù)存在的證據(jù)［9，22］。研究顯示，TgAb陽(yáng)性的DTC患者131I治療后TgAb下降幅度較大者（＞50%初始值）較下降較小（＜50%初始值）或升高者更容易獲得好的預(yù)后［26］。這也提示我們，對(duì)于治療后的DTC患者，尤其是TgAb陽(yáng)性患者，TgAb應(yīng)作為重點(diǎn)的隨訪指標(biāo)，在檢測(cè)單一靜態(tài)濃度的同時(shí)，也要關(guān)注TgAb的變化趨勢(shì)［8］。

4 TgAb與DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在DTC中并不少見(jiàn)，6%～20%的患者在隨訪中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致不良預(yù)后［27］。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南及2014年中國(guó)131I治療分化型甲狀腺癌指南的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層均將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移列為高危因素［10，28］，具備這一危險(xiǎn)因素的DTC患者需要更為積極的治療措施，而治療后的疾病監(jiān)測(cè)也至關(guān)重要?，F(xiàn)有的影像學(xué)手段對(duì)于微小隱匿性轉(zhuǎn)移灶的檢出仍有局限性，需要結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)。Tg作為DTC患者隨訪的重要指標(biāo)，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)價(jià)值。李田軍等［29］研究顯示，131I治療前的刺激性Tg（stimulated Tg，sTg）水平可以預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其界值點(diǎn)為52.75 μg/L。為了排除TgAb對(duì)Tg檢測(cè)的干擾，該研究已排除了TgAb陽(yáng)性的DTC患者，對(duì)于這部分患者而言，使用Tg作為腫瘤標(biāo)志物其準(zhǔn)確性會(huì)受到影響。因此，TgAb與DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系值得探討。Chai等［30］研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合131I治療后的TgAb水平可以預(yù)測(cè)DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其最佳診斷界值點(diǎn)為45 kU/L。此外，Vasileiadis等［31］在對(duì)TgAb與DTC的惡性程度關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，在TgAb陽(yáng)性的DTC患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更為多見(jiàn)（20.3% vs 10.0%，P=0.015），TgAb陽(yáng)性是DTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.003，OR=1.86，95% CI：1.21～2.53），表明TgAb與腫瘤轉(zhuǎn)移之間存在關(guān)系，但是目前此類(lèi)研究較少，TgAb對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)作用還需要更多的研究來(lái)探索與證實(shí)。

5 TgAb用作替補(bǔ)腫瘤標(biāo)志物

Tg具有組織特異性，目前已成為DTC患者隨訪的主要血清標(biāo)志物［1］，當(dāng)TgAb尤其是高效價(jià)的TgAb存在時(shí)，Tg檢測(cè)的精準(zhǔn)度會(huì)受到干擾，限制了Tg作為腫瘤標(biāo)志物在患者隨訪過(guò)程中評(píng)估預(yù)后的作用［6，8］，因此有關(guān)TgAb陽(yáng)性患者的治療及隨訪一直是臨床工作中的難題?；赥gAb與DTC治療效果、疾病持續(xù)與復(fù)發(fā)相關(guān)，并且對(duì)DTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有預(yù)測(cè)作用［17，22-25，29］，有學(xué)者建議TgAb可以作為替補(bǔ)腫瘤標(biāo)志物用于患者的隨訪，并且TgAb水平的變化趨勢(shì)比單一的TgAb濃度值更有預(yù)測(cè)價(jià)值［8-9，32］。Kim等［20］納入824例手術(shù)聯(lián)合131I治療后的DTC患者，對(duì)其治療后TgAb水平分析發(fā)現(xiàn)，隨訪早期（6～12個(gè)月）的TgAb陽(yáng)性與無(wú)病生存時(shí)間縮短獨(dú)立相關(guān)，TgAb濃度變化可以用來(lái)預(yù)測(cè)DTC的復(fù)發(fā)，TgAb水平下降超過(guò)50%的患者具有較好的預(yù)后（沒(méi)有患者復(fù)發(fā)），而水平升高者預(yù)后最差（37%的患者復(fù)發(fā)）。因此，TgAb對(duì)DTC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用不容忽視，基于以上證據(jù)，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)2015版指南建議在TgAb陽(yáng)性的DTC患者中，TgAb可用作替補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物用于患者治療后的隨訪［3］。

TgAb的預(yù)測(cè)價(jià)值具有時(shí)間依賴(lài)性。大多數(shù)TgAb陽(yáng)性的患者在隨訪2～3年內(nèi)會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)gAb陰性［20-21］，TgAb陽(yáng)性患者的數(shù)量會(huì)隨著時(shí)間的推移進(jìn)一步降低，因此持續(xù)存在的TgAb陽(yáng)性或水平升高對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值可能會(huì)增加。在手術(shù)聯(lián)合131I治療后的早期（6～12個(gè)月），TgAb濃度變化可用來(lái)預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)，在6～12個(gè)月TgAb下降超過(guò)50%的患者預(yù)后最好，而升高者預(yù)后最差。在131I治療后的第1年，使用TgAb值作為預(yù)后指標(biāo)較在3年后更為重要［20］。這可能是由于時(shí)間因素的影響，在隨訪第3年時(shí)TgAb自然下降的比例較隨訪第1年高。甲狀腺全切術(shù)后的DTC患者聯(lián)合131I治療可完全清除甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致抗原刺激停止，繼而TgAb呈現(xiàn)進(jìn)行性下降的趨勢(shì)直至消失。G?rges等［21］報(bào)道了TgAb的中位血清半衰期僅為10（3～120）周，而全切加碘清甲后TgAb的中位消失時(shí)間為3年。此外，131I治療距手術(shù)的時(shí)間對(duì)TgAb下降速度有顯著影響，TgAb陽(yáng)性的DTC患者在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)盡快行131I治療，以期獲得更好的預(yù)后［33］。Higashi等［34］觀察到了同樣的現(xiàn)象，DTC患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)行131I治療者預(yù)后顯著優(yōu)于間隔時(shí)間超過(guò)6個(gè)月者。因此，甲狀腺全切術(shù)后盡早行131I治療，早期監(jiān)測(cè)TgAb水平的變化趨勢(shì)可能是TgAb陽(yáng)性患者的重要隨訪策略。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，TgAb可影響Tg檢測(cè)的精準(zhǔn)度，限制了Tg在隨訪中用作腫瘤標(biāo)志物，并且TgAb與DTC患者的131I治療效果、疾病持續(xù)與復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，對(duì)DTC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也有一定的預(yù)測(cè)作用，因此對(duì)于TgAb陽(yáng)性的DTC患者而言，TgAb可以作為替補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物，131I治療后TgAb的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有望為患者的臨床預(yù)后提供更多的預(yù)測(cè)依據(jù)。