謝悠青，蔣開平

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院肝病科,廣東 佛山 528000)

我國現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約2000萬例，是肝硬化、原發(fā)性肝癌的主要病因，嚴(yán)重危害人民健康。目前由于仍未能夠徹底清除HBV的藥物，故CHB治療的目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、原發(fā)性肝癌(HCC)及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失并伴有丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常和肝臟組織病變改善[1]。國內(nèi)外CHB防治指南中[1-2]，均已將CHB分為HBeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB兩類。鑒于乙型肝炎疫苗免疫普及、急性HBV感染明顯減少、感染HBV人口老齡化及抗病毒藥物廣泛應(yīng)用等因素，近年來HBeAg陰性CHB患者比例有上升趨勢[3]。因此，HBeAg陰性CHB已成為CHB中的一個特殊亞群，與HBeAg陽性CHB無論在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、自然病程、預(yù)后、治療方面都有顯著差異[4]，是近年來CHB研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。中醫(yī)藥在防治HBeAg陰性CHB方面進(jìn)行著積極有益的探索，取得了不少進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 HBeAg陰性CHB西醫(yī)學(xué)診治述要

HBeAg陰性CHB患者肝組織炎癥損傷及肝纖維化程度重[5]，發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌風(fēng)險較高，故長期監(jiān)測及治療干預(yù)十分必要[6]。HBeAg陰性CHB臨床診斷依據(jù)[1]：血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有肝炎病變。HBeAg陰性CHB患者的滿意治療終點(diǎn)是停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常，理想治療終點(diǎn)是HBsAg消失[1]。目前，最為推崇的HBeAg陰性CHB治療策略為有限療程的聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)治療或長期高效、低耐藥的核苷(酸)類似物(恩替卡韋、替諾福韋)治療[7]。其中，PEG-IFN治療無耐藥性，且有潛在的免疫調(diào)控作用，有機(jī)會獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及部分患者HBsAg消失等療效，但難以規(guī)避長期注射用藥、副作用多、費(fèi)用高、有禁忌癥等缺陷，臨床推廣應(yīng)用受限。恩替卡韋和替諾福韋治療可強(qiáng)效抑制HBV，耐藥屏障高，但具體療程不明確，停藥后復(fù)發(fā)率高，治療療程長[8]，HBsAg清除率低[1]。目前針對CHB多靶點(diǎn)、多機(jī)制的治療研究已引發(fā)高度關(guān)注，雖然臨床前或早期研究非常具有前景，但依然沒有可預(yù)見的抗HBV新藥在近年上市[9]。因此，積極探索理想的HBeAg 陰性CHB臨床治療方案任重而道遠(yuǎn)。

2 HBeAg陰性CHB中醫(yī)病因病機(jī)

目前，中醫(yī)學(xué)對CHB總體病因病機(jī)的探索已基本達(dá)成共識，即CHB多由濕熱疫毒之邪內(nèi)侵，當(dāng)人體正氣不足無力抗邪時，常因外感、情志、飲食、勞倦而誘發(fā)本病[10]，但尚未細(xì)化到HBeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB的分層解析。在此基礎(chǔ)上，部分學(xué)者就HBeAg陰性CHB的病機(jī)演變進(jìn)行了探索。谷燦立等[11]認(rèn)為，HBeAg陰性CHB屬于CHB的慢性期，其病程較長，發(fā)病年齡較大，濕毒留戀，陰寒內(nèi)盛阻遏氣機(jī)，肝氣郁結(jié)，日久入絡(luò)，正邪交爭日久，正氣更加損耗累及脾腎陽氣，故HBeAg陰性CHB主要表現(xiàn)為濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝郁絡(luò)阻、脾腎兩虛。蔣開平等[12]解析，HBeAg陰性CHB的臨床特點(diǎn)在一定程度上反映了濕熱疫毒為患的病機(jī)演變過程：一是濕熱纏綿，冰覆陽氣，反復(fù)難愈，不易治療；二是濕為陰邪，易阻遏氣機(jī)、損傷陽氣。同時在CHB中醫(yī)中藥治療或家庭自我保健中，因顧及濕熱因素而選用寒涼之品治療者居多，長此以往易使機(jī)體陽氣受損；三是濕邪阻遏氣機(jī)，氣機(jī)不暢則血行受阻；疫熱煎熬，血熱搏結(jié)，易致血行瘀滯；陽氣受損，寒凝血瘀，氣血失展則血行遲滯，血脈瘀阻，因此HBeAg陰性CHB的主要病機(jī)為陽氣虛損、瘀血內(nèi)結(jié)、疫毒留戀。

3 HBeAg陰性CHB中醫(yī)證候特點(diǎn)

HBeAg陰性CHB的中醫(yī)證候特點(diǎn)研究，主要涉及中醫(yī)證候規(guī)律及證候生物學(xué)基礎(chǔ)等領(lǐng)域。在中醫(yī)證候規(guī)律研究方面，肖倩[13]將HBeAg陰性CHB按中醫(yī)辨證分為濕熱中阻型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、瘀血阻絡(luò)型和脾腎陽虛型5型，濕熱中阻型、瘀血阻絡(luò)型歸為偏實證組,肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型歸為偏虛證組，發(fā)現(xiàn)BCP區(qū)和/或前C區(qū)變異率偏虛證組明顯高于偏實證組。陳培瓊等[14]進(jìn)行的HBeAg陰性CHB中醫(yī)證型分布流行病學(xué)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，各證型分布序次為肝郁脾虛>濕熱中阻>肝腎陰虛>瘀血阻絡(luò)>脾腎陽虛，肝郁脾虛及濕熱中阻最為常見，肝腎陰虛及瘀血阻絡(luò)次之,脾腎陽虛則很少見，其中濕熱中阻型ALT升高程度更明顯，HBV DNA活躍狀態(tài)頻數(shù)較高。在中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究方面，羅俊華等[15]進(jìn)行了HBeAg陰性CHB中醫(yī)證型與T淋巴細(xì)胞亞群及IL-4、IFN-γ的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)濕熱中阻、瘀血阻絡(luò)組T淋巴細(xì)胞亞群與肝腎陰虛、脾腎陽虛組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；按濕熱中阻、肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛、脾腎陽虛組順序，IL-4水平逐漸上升，IFN-γ水平逐漸下降。Lei Wang等[16]將HBeAg陰性CHB分為脾虛肝郁證、脾虛濕熱證、脾腎兩虛3組不同脾虛證，并觀察各證型間樹突狀細(xì)胞(DC)功能的差異，發(fā)現(xiàn)成熟的DCs表面標(biāo)志物和細(xì)胞因子水平在各組中不同，CD80、CD1a分子、HLA-DR陽性率在脾腎兩虛組最低。劉業(yè)方等[17]的研究證實，HBeAg陰性輕度CHB脾胃濕熱證受特異性差異microiRNAs調(diào)控，并涉及多個生命過程，其中Wnt 信號通路可能是 HBeAg陰性輕度CHB脾胃濕熱證發(fā)生的關(guān)鍵分子機(jī)制。

4 HBeAg陰性CHB中醫(yī)治療

隨著國內(nèi)外對HBeAg陰性CHB診斷與治療的充分重視，中醫(yī)學(xué)界早在10年前就開始了HBeAg陰性CHB中醫(yī)臨床治療的逐步探索，實施方案涵蓋中醫(yī)辨證論治及中西醫(yī)結(jié)合治療兩方面。

4.1 中醫(yī)辨證論治

HBeAg陰性CHB病情較重、預(yù)后較差，較早時期常規(guī)的短效普通α干擾素和拉米夫定治療復(fù)發(fā)率高，且核苷類藥物長期治療有變異和復(fù)發(fā)的危險，首選方案長效干擾素(PEG-IFN)治療價格昂貴，患者獲益面不大。該類患者如何最大程度地控制病毒復(fù)制、減輕肝臟炎癥、防止肝纖維化、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，是HBeAg陰性CHB中醫(yī)辨證論治的較好切入點(diǎn)。根據(jù)CHB“正虛邪實”的總體病機(jī)，HBeAg陰性CHB中醫(yī)辨證論治主要趨向于 “扶正祛邪”為路徑的固定方藥臨床研究。

基于“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實其脾氣”的理論指導(dǎo)及肝郁脾虛在CHB中有較高發(fā)生率[18]，疏肝理脾相關(guān)方藥在HBeAg陰性CHB的中醫(yī)治療中受到關(guān)注。葉永安等[19]較早地進(jìn)行了中藥復(fù)方疏肝理脾方對HBeAg陰性CHB干預(yù)作用的臨床研究，表明該方以調(diào)肝理脾、解毒祛邪為法，標(biāo)本兼顧，而達(dá)到祛邪扶正之效，具有改善癥狀、抗炎、抗病毒的作用,尤其是抗病毒方面具有潛在優(yōu)勢。隨后，陳典發(fā)等[20]應(yīng)用疏肝理脾合劑治療，亦顯示出降低肝臟炎癥活動、減輕肝纖維化程度和在一定程度上阻止肝硬化進(jìn)程等作用的臨床療效。

由于HBeAg陰性CHB臨床證候的差異性變化，不少中藥復(fù)方還從不同層面立法，以詮釋HBeAg陰性CHB“正虛邪實”中醫(yī)病機(jī)的復(fù)雜內(nèi)涵。蔣開平等[12]應(yīng)用溫陽活血解毒復(fù)方治療的臨床研究表明，該復(fù)方可通過穩(wěn)定ALT水平、降低HBV DNA載量或促進(jìn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)而有效治療HBeAg陰性CHB；徐禮通等[21]應(yīng)用清熱養(yǎng)陰化濕方、張興宏[22]應(yīng)用八珍滌痰湯、雷陵等[23]等應(yīng)用扶正益肝顆粒，均顯示有效抑制HBV復(fù)制、促進(jìn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)、顯著改善肝功能的臨床療效。值得關(guān)注的是，葉崢嶸等[24]基于“大辨證理論”指導(dǎo)，結(jié)合“攻下排毒”和“中藥現(xiàn)代藥理研究”認(rèn)識，組合加味柴平湯治療HBeAg陰性CHB，不僅能改善患者肝功能和臨床癥狀，而且有抑制HBV作用，停藥后肝功能和病毒的異常率低于拉米夫定，且長期用藥與間歇用藥相結(jié)合對HBeAg陰性CHB具有較好臨床療效。

4.2 中西醫(yī)結(jié)合治療

在CHB西醫(yī)治療領(lǐng)域抗病毒是治療關(guān)鍵，只要有適應(yīng)癥且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。雖然單純抗病毒可能并非中醫(yī)藥治療的最佳優(yōu)勢，但中西醫(yī)結(jié)合治療能夠在組織學(xué)改善以及提高符合抗病毒治療適應(yīng)癥且西藥應(yīng)答不佳人群的療效方面有所突破，進(jìn)而能夠在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上提高達(dá)到目標(biāo)終點(diǎn)的可行性[25]。因此,與單一的中醫(yī)辨證論治相比，HBeAg陰性CHB的中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床采納較多，治療方案主要著眼于中醫(yī)藥聯(lián)用干擾素或核苷(酸)類似物。

在中醫(yī)藥聯(lián)用普通干擾素治療方面，楊華升應(yīng)用加味真武湯[26]、谷燦立等[11]選擇疏肝扶正合劑[27]聯(lián)合干擾素治療HBeAg陰性CHB，較單純應(yīng)用干擾素可明顯提高病毒學(xué)應(yīng)答率、生化學(xué)應(yīng)答率及持續(xù)應(yīng)答率，并能減少反彈和復(fù)發(fā)。長效干擾素因價格昂貴、患者可及性較差等因素影響，聯(lián)合中藥治療HBeAg陰性CHB的臨床研究尚未見報道。

隨著拉米夫定(LMV)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(Ldt)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)等抗HBV藥物在我國的逐步上市，中醫(yī)藥聯(lián)合核苷(酸)類藥物已成為HBeAg陰性CHB中西醫(yī)結(jié)合治療的主要選擇。在聯(lián)用LMV方案中，蒲朝暉等[27]聯(lián)合強(qiáng)肝合劑、萬凌峰等[28]聯(lián)合益氣健脾清肝方治療，均顯示出提高HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、減少停藥后復(fù)發(fā)和治療過程中出現(xiàn)YMDD的較好療效。中醫(yī)藥聯(lián)用ADV治療的臨床報道較多，應(yīng)用中成藥苦參素[29]或雙虎清肝顆粒[30]聯(lián)合治療，均可提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)應(yīng)答率及持續(xù)應(yīng)答率；而六味五靈片、復(fù)方鱉甲軟肝片及安絡(luò)化纖丸的聯(lián)合治療[31-33]，均顯示出抗病毒、抗肝纖維化、改善肝功能的協(xié)同作用。王彬等[34]進(jìn)行的系統(tǒng)評價認(rèn)為，中藥聯(lián)合ADV 治療在抗病毒和改善肝功能方面可能優(yōu)于單用ADV，尚未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還需后續(xù)研究納入大樣本、高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步證實。中醫(yī)藥聯(lián)用Ldt治療的報道不多，僅有聯(lián)合雙虎清肝顆粒治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率提高、耐藥變異率降低的觀察結(jié)果[35]。在中醫(yī)藥聯(lián)合ETV方案中，羅俊華等[36]聯(lián)用地五養(yǎng)肝方治療不僅能提高 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，降低ALT，還可降低肝臟硬度值、阻止肝纖維化，并顯著改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群狀態(tài)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，提高抗病毒療效[37]。此外，若聯(lián)合補(bǔ)腎驅(qū)邪法治療還能很好改善患者的生存質(zhì)量，提高患者堅持用藥的依從性，有助于順利完成抗病毒治療[38]。TDF在我國上市應(yīng)用時間不長，目前已成為國家談判品種被納入國家基本藥物目錄，治療費(fèi)用大幅降低，CHB患者抗病毒治療的可及性明顯提高，中醫(yī)藥聯(lián)用TDF治療HBeAg陰性CHB的臨床研究資料將逐步展現(xiàn)。

5 展望

HBeAg陰性CHB的中醫(yī)診療雖已展現(xiàn)不少成績，但若對照國內(nèi)外最新指南，著眼HBeAg陰性CHB中醫(yī)診療的臨床需求則仍有不足之處。一是在中醫(yī)病因病機(jī)及證候規(guī)律研究方面，多集中于涵蓋HBeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB的綜合研究，中醫(yī)證候診斷采納標(biāo)準(zhǔn)齊性不一，可供參考的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的HBeAg陰性CHB專屬大數(shù)據(jù)中醫(yī)證候?qū)W資料不多，中醫(yī)臨床辨證規(guī)范化程度受限。二是在中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究方面，以血清生化、免疫、病毒等臨床間接替代指標(biāo)為多，最能反映中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)涵的代謝組學(xué)研究、腸道微生態(tài)研究等則不多見，中醫(yī)證候要素詮釋不夠深入，組方用藥精準(zhǔn)度把控或臨床療效機(jī)制分析高水平突破尚待時日。三是中醫(yī)臨床治療樣本量不大，治療方案地域性特點(diǎn)明顯，基于西醫(yī)強(qiáng)效、高耐藥屏障抗病毒藥物的中西醫(yī)結(jié)合治療方案拓展不夠，可供大范圍推廣的成熟療法不多。因此，以新近CHB或病毒性肝炎中醫(yī)辨證行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)為導(dǎo)向[39]，引入中醫(yī)四診診斷儀，從源頭規(guī)范證候信息采集，保證證候判別科學(xué)性，聚焦HBeAg陰性CHB，匯集基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的專屬大數(shù)據(jù)中醫(yī)證候資料，與HBeAg陽性CHB區(qū)分證候類別差異性變化，提煉中醫(yī)病因病機(jī)的關(guān)鍵要素，并從蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、長鏈非編碼RNA及腸道微生態(tài)等領(lǐng)域深入開展證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究，為中醫(yī)臨床辨證和組方用藥提供全新靶點(diǎn)，是今后探索適宜HBeAg陰性CHB中醫(yī)藥診療方案的重要方向。在此基礎(chǔ)上，瞄準(zhǔn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)CHB基礎(chǔ)研究及臨床實踐前沿動態(tài)，以HBsAg陰轉(zhuǎn)的功能性治愈/臨床治愈的合適終點(diǎn)[40]為目標(biāo)，尋求精準(zhǔn)切入點(diǎn)，完善中西醫(yī)結(jié)合診療內(nèi)涵，有望為提高中醫(yī)藥防治HBeAg陰性CHB的臨床療效尋求新突破口。