[摘要]抑癌基因PTEN具有雙重特異性磷酸酶活性，在多個(gè)系統(tǒng)的腫瘤中表達(dá)減低或缺失。基因突變、雜合性缺失、啟動(dòng)子甲基化等可致其表達(dá)減低，進(jìn)而通過相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響腫瘤的細(xì)胞周期、侵襲和轉(zhuǎn)移。乳腺、甲狀腺、婦科以及消化系統(tǒng)等腫瘤中PTEN基因表達(dá)減低或缺失與腫瘤的惡性程度有關(guān)，導(dǎo)致其表達(dá)減低或缺失的機(jī)制以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用不盡相同。本文就PTEN基因與不同腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]PTEN基因;腫瘤;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R737.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（b）-0020-04

Research progress on the correlation between PTEN gene and tumors

SUN Jian-wei

Department of Ultrasound， the Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan Province， Gejiu? ?661000， China

[Abstract] The tumor suppressor PTEN gene possesses a dual specific phosphatase activity， and its expression is decreased or absent in many tumors. The abnormality of PTEN， including mutation， loss of heterozygosity and methylation of promoter， can cause its expression to decrease， and then affect the cell cycle， invasion and metastasis of tumors through related signal transduction pathways. The reduction or deletion of PTEN gene expression in tumors such as breast， thyroid， gynecology， digestive system is associated with the malignancy of the tumors in different systems， and the related mechanisms and signal transduction pathways that lead to the abnormality of PTEN are various in different tumors. This article reviews the recent research progress on the correlation between PTEN gene and different tumors.

[Key words] PTEN gene; Tumor; Research progress

腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其發(fā)生發(fā)展涉及原癌基因激活和/或抑癌基因失活的一系列生物學(xué)過程。隨著分子生物學(xué)研究的深入，腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制已成為密切關(guān)注的熱點(diǎn)。作為抑癌基因，張力蛋白同源的第10號染色體缺失的磷酸酶（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）基因具有雙重特異性磷酸酶活性，其表達(dá)水平的降低或丟失與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[1]。本文就PTEN基因與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PTEN基因結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

PTEN基因，是繼p53以后被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因。該基因具有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，cDNA5′端ATG和CGG重復(fù)序列形成甲基化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，其脂質(zhì)磷酸酶活性取決于與蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸酶和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶催化中心同源的結(jié)構(gòu)。PTEN基因表達(dá)產(chǎn)物的N端功能區(qū)參與細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)，對細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲和血管發(fā)生等過程產(chǎn)生影響;C端則具有促進(jìn)和介導(dǎo)重要的細(xì)胞內(nèi)過程的功能。

PTEN基因主要通過細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞遷移等環(huán)節(jié)發(fā)揮抑癌功能，而調(diào)控的關(guān)鍵在于過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路的平衡[2]。PTEN基因編碼產(chǎn)物可特異性誘導(dǎo)細(xì)胞周期素依賴激酶（CDKs）抑制因子p21、p27和p51參與細(xì)胞周期的調(diào)控或通過拮抗AKT信號通路等方式導(dǎo)致細(xì)胞凋亡過程的變化[3]。此外，PTEN蛋白通過抑制細(xì)胞的黏附與侵襲、抑制新生血管形成以及對腫瘤藥物耐藥性的調(diào)控等功能而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用[4-5]。

2 PTEN基因的作用機(jī)制

PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞生存密切相關(guān)，PTEN蛋白主要通過此通路影響細(xì)胞周期進(jìn)程導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖、抑制細(xì)胞凋亡并影響細(xì)胞遷移和侵襲而發(fā)揮作用[6-7]。在MAPK信號通路中，PTEN蛋白負(fù)調(diào)控Raf1的磷酸化水平并影響新生血管形成發(fā)揮抑癌作用[8-9]。PTEN蛋白可抑制黏著斑激酶（FAK）活性并降低p130cas的磷酸化水平而經(jīng)FAK/p130cas信號通路影響細(xì)胞生長、細(xì)胞遷移和浸潤;可抑制生長因子結(jié)合蛋白2（Grb2）以及隨后的MAPK的級聯(lián)反應(yīng)[10]。PTEN蛋白能抑制PIP3以及AKT的活性進(jìn)而抑制p53蛋白的降解，通過細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控實(shí)現(xiàn)生長抑制或細(xì)胞凋亡[11]。此外，PTEN蛋白可直接誘導(dǎo)細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK）調(diào)控細(xì)胞周期;基因的多態(tài)性及其表達(dá)過程中的諸多調(diào)控因素也將直接影響PTEN基因的抑癌效應(yīng)。

3 PTEN基因與腫瘤的相關(guān)性

3.1婦科腫瘤

多項(xiàng)研究表明，PTEN基因在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)低于正常內(nèi)膜且與內(nèi)膜腺癌細(xì)胞分化程度、病理分級、臨床分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性評價(jià)指標(biāo)具有相關(guān)性[12-13]。PTEN基因在子宮內(nèi)膜癌中突變的發(fā)生率居所有惡性腫瘤最高而成為其表達(dá)減低的首要因素，并且突變率隨臨床分期增高、患者年齡<55歲而明顯增加[14]，提示子宮內(nèi)膜癌的“管家基因”PTEN發(fā)生突變所致的表達(dá)減低與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)。作為子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的早期分子事件，PTEN基因表達(dá)缺失進(jìn)一步引發(fā)PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活、凋亡蛋白磷酸化而抑制細(xì)胞凋亡。在卵巢惡性腫瘤中，PTEN基因突變和雜合性缺失多見于卵巢上皮性惡性腫瘤，后者主要發(fā)生于內(nèi)膜樣腫瘤和漿液性腫瘤[15]。PTEN基因表達(dá)的減低較為明顯地出現(xiàn)在卵巢惡性腫瘤的晚期并與腫瘤的惡性程度（組織分化程度、臨床分期）成正相關(guān)[16-17]，提示PTEN基因表達(dá)缺失發(fā)生于卵巢惡性腫瘤的晚期并參與腫瘤的惡性演變，對卵巢上皮性惡性腫瘤PTEN基因表達(dá)的檢測有助于惡性程度和預(yù)后的評估。宮頸癌中PTEN基因表達(dá)減低的程度與臨床分期和病灶大小有關(guān)，與年齡和腫瘤分化程度無關(guān)[18]，而與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性的研究結(jié)果尚存爭議[19]。宮頸癌PTEN基因突變的發(fā)生率僅為2%，啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化與其低表達(dá)有一定的相關(guān)性[20]。PTEN基因失活是宮頸癌的早期事件，可能成為其預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

3.2甲狀腺腫瘤

薛帥等[21]通過Meta分析顯示，在中國甲狀腺癌PTEN蛋白表達(dá)低于正常甲狀腺或甲狀腺良性病變，這種低表達(dá)主要出現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展期而非早期[22]。PTEN基因突變或失活可導(dǎo)致甲狀腺良性及惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，PTEN基因突變攜帶者終生發(fā)生分化型甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能高達(dá)35%～38%[23-24]，而啟動(dòng)子甲基化水平及PI3K/AKT通路活性在良性腺瘤、侵襲性濾泡狀癌及未分化癌中呈遞增的趨勢[25]，提示PTEN基因突變、啟動(dòng)子區(qū)域甲基化導(dǎo)致的表達(dá)減低和/或PI3K/AKT通路活性增高以及合并其他抑癌基因（如p53）表達(dá)異常與甲狀腺癌的惡性程度具有相關(guān)性。在分化型甲狀腺癌，PTEN基因啟動(dòng)子甲基化是導(dǎo)致其低表達(dá)的主要因素，與其惡性程度和預(yù)后有關(guān)[26]。

3.3乳腺腫瘤

PTEN基因mRNA和蛋白表達(dá)水平在乳腺導(dǎo)管上皮不典型增生、導(dǎo)管內(nèi)癌和浸潤性導(dǎo)管癌三個(gè)階段呈逐漸減低趨勢[27]。雌激素受體陰性表達(dá)的乳腺癌常伴有雜合性缺失導(dǎo)致的PTEN基因表達(dá)減低[28]，而PTEN基因缺失或/和人類表皮生長因子受體2過表達(dá)進(jìn)一步導(dǎo)致PI3K、AKT激活時(shí)常伴有孕激素受體表達(dá)的下調(diào)[29]。此外，PTEN基因表達(dá)可抑制乳腺癌組織內(nèi)淋巴管的生成[30]，與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期成負(fù)相關(guān)，與凋亡指數(shù)成正相關(guān)[31]。

3.4消化系統(tǒng)腫瘤

PTEN基因影響食管癌細(xì)胞生長、分化、凋亡等生物過程，其表達(dá)水平與食管癌腫瘤分化程度、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[32]。食管鱗癌細(xì)胞系中PTEN基因的點(diǎn)突變集中在外顯子2、5、6、8和9，不同的細(xì)胞系突變位置不盡相同[33]，點(diǎn)突變可導(dǎo)致PTEN基因編碼蛋白表達(dá)減低而影響腫瘤細(xì)胞的生物過程。此外，食管癌存在10q23染色體雜合性缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，但與腫瘤的臨床病理特征（分化、分期、組織浸潤、血管浸潤等）和臨床進(jìn)展、患者生存率無明顯相關(guān)性[34]，提示PTEN基因雜合性缺失并非食管癌的直接影響機(jī)制。PTEN基因的多態(tài)性中，IVS4+/+基因型和-9C/IVS4-單體型分別為食管癌的保護(hù)性因素和危險(xiǎn)因素，IVS4-/+基因型則可降低食管癌家族集聚性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[35]。胃癌組織PTEN基因的表達(dá)顯著低于癌旁組織和正常胃組織，并且與胃癌分化程度、分期、預(yù)后及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[36];PTEN基因通過調(diào)控黏著斑激酶的表達(dá)并利用PTEN/PI3K/NF-κB/FAK軸影響胃癌組織的侵襲和轉(zhuǎn)移[37]。胰腺癌和結(jié)直腸癌的PTEN mRNA表達(dá)減低并與腫瘤分化、TNM分期和浸潤有關(guān)，其中，PTEN/PI3K/mTOR/B7-H1信號通路具有調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的增殖侵襲和免疫抵抗作用，而PTEN/PI3K/AKT/NF-κB通路通過抑制樁蛋白（paxillin）的表達(dá)抑制結(jié)腸癌的進(jìn)展[38-39]。PTEN基因雜合性缺失在肝細(xì)胞肝癌發(fā)生率約占1/3，在較低的組織學(xué)分級、合并癌栓、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤直徑≥2 cm癌組織中PTEN蛋白表達(dá)明顯減低，而與患者性別、年齡、HBsAg狀態(tài)及腫瘤數(shù)目無關(guān)，提示PTEN基因與肝細(xì)胞肝癌的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和浸潤有關(guān)[40]。

3.5其他腫瘤

作為肺癌的驅(qū)動(dòng)基因，PTEN基因在肺癌組織中表達(dá)減低甚至未表達(dá)，表達(dá)水平與肺癌病理學(xué)類型有關(guān)，鱗癌更易發(fā)生PTEN基因的突變并在腫瘤的早期即出現(xiàn)低表達(dá)[41]。此外，啟動(dòng)子甲基化、雜合性缺失以及多種microRNAs（miRNAs）在轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)等環(huán)節(jié)均參與肺癌PTEN基因表達(dá)減低的機(jī)制。PTEN基因表達(dá)通過PI3K/AKT/NF-κB信號通路、凋亡蛋白Bcl-2影響肺癌細(xì)胞的凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移[42]。腎癌和膀胱癌組織中PTEN基因的表達(dá)明顯減低，與腫瘤的臨床分期、病理分級成負(fù)相關(guān)，提示PTEN低表達(dá)可能是腫瘤惡性演變的重要標(biāo)志之一。雜合性缺失和突變是PTEN基因表達(dá)減低的主要原因，PI3K/PKB/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[43-44]。

4結(jié)語與展望

作為具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，PTEN基因的研究目前主要集中在不同腫瘤中表達(dá)的缺失，而其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入探討。對PTEN基因在腫瘤中表達(dá)減低的定量檢測、不同腫瘤組織內(nèi)表達(dá)缺失的機(jī)制以及影響腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和腫瘤組織血管、淋巴管生長等多環(huán)節(jié)的研究，將為腫瘤的鑒別診斷與治療、預(yù)后評估提供更多分子生物學(xué)的理論基礎(chǔ)并提出更多的臨床診斷方法。對PTEN基因相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控等作用靶點(diǎn)的進(jìn)一步認(rèn)知也將為腫瘤在基因水平上的診治提供更多全新的思路和依據(jù)。

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（收稿日期：2019-05-22? 本文編輯：任秀蘭）