高偉財　韓霞

[摘要]抗精神病藥導(dǎo)致的錐體外系反應(yīng)（EPS）表現(xiàn)出來的臨床癥狀十分多樣化，對患者的正常生活及預(yù)后造成了嚴(yán)重影響。對于EPS的治療，一般采用的藥物治療方法有鹽酸苯海索、普萘洛爾和苯二氮?類抗精神病藥物，但是這些藥物存在不同程度的毒副反應(yīng)。多巴胺受體部分激動劑在治療EPS的部分機制與本文研究內(nèi)容一致，但是在治療效果方面仍然需要更多基礎(chǔ)性研究以及小樣本研究數(shù)據(jù)的證實。5-羥色胺受體拮抗劑針對靜坐不能以及類帕金森綜合征具有一定的治療效果，同時也得到優(yōu)質(zhì)臨床研究結(jié)果的證實，然而，針對我國精神分裂癥患者的治療效果還需進一步驗證。單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑針對抗精神病藥導(dǎo)致的遲發(fā)性運動障礙（TD）具有很好的治療效果，并且安全性很高，具有較高的臨床應(yīng)用價值。本文就抗精神病藥導(dǎo)致的EPS藥物治療研究進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]抗精神病藥;錐體外系反應(yīng);5-羥色胺

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（b）-0032-04

Research advances on drug therapy of extrapyramidal symptom induced by antipsychotics

GAO Wei-cai? ?HAN Xia

Department of Psychiatry， the Second People′s Hospital of Liaoyuan City， Jilin Province， Liaoyuan? ?136200， China

[Abstract] Clinical symptoms of extrapyramidal symptom （EPS） induced by antipsychotics are very diverse， and have a serious impact on the normal life and prognosis of patients. For the treatment of EPS， the commonly used drug treatment methods include Benzhyxol Hydrochloride， Propranolol and Benzodiazepine antipsychotics， but these drugs have different degrees of toxic side reaction. The partial mechanism of Dopamine receptor partial agonist in the treatment of EPS is consistent with the content of this study， but more basic researches and confirmation of small sample data are needed in the therapeutic effect. Serotonin receptor antagonists have a certain therapeutic effect on sedation and Parkinson′s syndrome， which are also confirmed by high-quality clinical research results， however， the therapeutic effect of schizophrenia patients in China needs further verification. The monoamine vesicular transporter Ⅱ receptor antagonist has a good therapeutic effect against the tardive dyskinesia （TD） caused by antipsychotics， and has high safety and clinical application value. This article reviews the research advances on drug therapy of EPS induced by antipsychotics.

[Key words] Antipsychotics; Extrapyramidal symptom; Serotonin

精神分裂癥是一種比較嚴(yán)重并且治療時間很長的精神疾病，主要臨床癥狀表現(xiàn)為思維和認(rèn)知的異常，情感冷漠以及遲鈍，最終出現(xiàn)發(fā)展性認(rèn)知障礙。國外研究者Jablensky[1]在《總結(jié)最近一個世紀(jì)精神分裂癥流行病學(xué)》一文中指出精神分裂人群發(fā)病率為1.4‰～4.6‰。在我國，重度精神分裂癥患者大概有1600萬[2]。二代抗精神病藥物與傳統(tǒng)的抗精神病藥物比較更安全，特別是錐體外系反應(yīng)（extrapyramidal symptom，EPS）的發(fā)生率更低，但是也有一部分研究者持懷疑的態(tài)度?？咕癫∷幬锿ǔＥc抗抑郁藥物、鎮(zhèn)靜劑等聯(lián)合使用，但是當(dāng)前還尚無相關(guān)研究證實其療效?？咕癫∷幹委熓欠癜踩约耙l(fā)EPS的概率都存在不穩(wěn)定性，當(dāng)前還沒有針對精神分裂癥治療的最佳藥物治療方案產(chǎn)生。

EPS屬于抗精神病藥毒副反應(yīng)中的一種，其具有多樣化的癥狀，其中主要包括類帕金森綜合征、靜坐不能、肌張力障礙和遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）[2]。幾乎全部的抗精神病藥都能導(dǎo)致EPS。盡管氯氮平、喹硫平和奧氮平等非典型抗精神病藥與氟哌啶醇和氟奮乃靜等典型抗精神病藥比較，非典型抗精神病藥的D2受體拮抗力與5-羥色胺受體拮抗作用被認(rèn)為能夠降低EPS的發(fā)生率，然而，很多大樣本優(yōu)質(zhì)的研究和分析并未能證實此觀點[3]。目前非典型抗精神病藥是精神分裂癥的主要治療方式，但EPS的頻繁發(fā)生一直是影響患者治療效果的主要因素。當(dāng)前，臨床上治療EPS的藥物常見的有膽堿能拮抗劑、β受體阻滯劑和苯二氮?類藥物。最近幾年，因抗精神病藥導(dǎo)致EPS的藥物治療方法已經(jīng)獲得了新的研究進展，關(guān)于多巴胺（dopamine，DA）受體部分激動劑、5-羥色胺受體拮抗劑以及單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑治療EPS的研究屢出不窮[4]。本文針對抗精神病藥導(dǎo)致EPS的治療作了如下綜述，詳細闡述了各種藥物對治療此癥狀的應(yīng)用效果，為臨床合理用藥提供一定的借鑒。

1 EPS類型及治療現(xiàn)狀

1.1類帕金森綜合征和肌張力障礙

類帕金森綜合征表現(xiàn)出來的癥狀主要有肌肉痙攣、靜止性震顫、僵硬臉、運動緩慢以及強直等，國外研究者Savica等[5]在《發(fā)病率和藥物誘發(fā)帕金森病的時間趨勢》一文中提到了其發(fā)生率為12%～44%，這些癥狀在EPS中十分常見。肌張力障礙常發(fā)生于抗精神病藥加量或是換藥的過程中，臨床癥狀表現(xiàn)多樣化。主要表現(xiàn)為頸部歪斜、頸部后傾、舌頭凸起以及下頜微張等。常見的藥物治療為膽堿能拮抗劑，其中包括鹽酸苯海索和東莨菪堿。這類型藥物特別是對于急性肌張力障礙、類帕金森綜合征治療效果十分顯著，但是對靜坐不能的治療效果卻不佳，極易導(dǎo)致TD。同時長時間超劑量的使用還會引發(fā)很多毒副反應(yīng)，如對外周膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度拮抗，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)視力下降、便秘、口干舌燥以及尿潴留等毒副反應(yīng)。年紀(jì)較大的患者長時間使用膽堿能拮抗劑能夠降低其記憶力和認(rèn)知能力，患者還會感到軀體不適，預(yù)后也較差。

1.2靜坐不能

靜坐不能的臨床癥狀主要表現(xiàn)為主觀性和客觀性兩種癥狀，主觀性癥狀有無法安靜地坐著、情緒激越、焦慮不安、煩躁易怒、自殺傾向以及暴力傾向等癥狀;客觀性癥狀主要有在站立時做踏步運動或在靜坐的時候改變身體的位置。靜坐不能會對精神分裂癥患者的治療效果產(chǎn)生很嚴(yán)重的影響[6]。常用的藥物治療有β受體阻滯劑，其中有普萘洛爾以及苯二氮?類藥物（地西泮），但是這兩種藥物出現(xiàn)的毒副反應(yīng)都十分顯著。β受體阻滯劑很容易產(chǎn)生心血管不良反應(yīng)，如出現(xiàn)心跳過快以及體位性低血壓等，苯二氮?類藥物會讓患者產(chǎn)生藥物依賴性[7]。

1.3 TD

TD不是很常見、但是癥狀十分嚴(yán)重，并且具有不可逆轉(zhuǎn)的藥物毒副反應(yīng)。這種癥狀表現(xiàn)十分嚴(yán)重并且復(fù)雜多樣，主要表現(xiàn)為口-舌-頰產(chǎn)生無法自我控制的異常肌肉運動，其中包括手舞足蹈癥、肌肉張力障礙、遲發(fā)性靜坐不能、類帕金森綜合征以及上述癥狀的綜合癥狀。TD在單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑上市之前沒有相應(yīng)的藥物進行治療，只能采用臨床處理的方法，其中包括逐步換用非典型抗精神病藥，合并金剛烷胺、氯硝西泮和維生素B6等，但是這些處理方式都沒有大樣本優(yōu)質(zhì)研究進行證實，不能進行大力推廣使用[8]。

2 EPS藥物治療新進展

2.1 DA受體部分激動劑

大多數(shù)二代抗精神病藥，如卡利拉嗪和依匹哌唑已經(jīng)開始不執(zhí)著于通過阻斷D2受體達到治療的目的，而是轉(zhuǎn)向D2和D3的部分激動劑，D2受體過度拮抗很容易導(dǎo)致患者的陰性癥狀惡化以及產(chǎn)生毒副反應(yīng)，如EPS和高泌乳素血癥等[9]。然而，DA受體部分激動不僅可以緩解精神分裂癥的陰性癥狀，而且還能減少毒副反應(yīng)的發(fā)生率。D2/D3受體部分激動劑，其中包括羅替戈汀和普拉克索，主要是利用D2受體的部分激動劑來改善EPS，目前有動物實驗證實了此結(jié)論?；颊咴谑褂昧_替戈?。ǔ跏紕┝繛? mg/d），隨訪2次。當(dāng)藥物使用至最大量或癥狀有所好轉(zhuǎn)時進行首次隨訪，同時在首次隨訪之后的1個月進行第2次隨訪。研究[9]發(fā)現(xiàn)首次隨訪時，患者的焦慮自評量表（SAS）評分[（14.5±6.8） vs.（9.0±6.9）分，P<0.05]以及行為定位評價量表（BARS）評分[（1.3±1.4） vs.（0.8±0.8）分，P<0.05）]，與正常值比較明顯降低，并且在第2次隨訪時，SAS和BARS評分與正常值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明DA受體部分激動劑羅替戈汀能夠不斷緩解患者的EPS。此外，該項研究只有1例患者因精神疾病的惡性發(fā)展退出了本次研究，退出率為5%（1/20），但是沒有產(chǎn)生其他藥物引發(fā)的毒副反應(yīng)，表明羅替戈汀具有很強的藥物耐受性。

綜上所述，基礎(chǔ)性研究以及臨床研究的結(jié)果均顯示DA受體部分激動劑能夠治療抗精神分裂癥藥物引發(fā)的EPS，具有有一定臨床應(yīng)用價值。

2.2 5-羥色胺受體拮抗劑

5-羥色胺受體拮抗劑大量存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的黑質(zhì)紋狀體中，其能夠調(diào)節(jié)控制紋狀體內(nèi)DA的釋放，并且與EPS的發(fā)病關(guān)系密切。非典型抗精神病藥對5-羥色胺的拮抗作用有可能是降低EPS發(fā)作的因素之一[10]。該研究表明，5-羥色胺受體拮抗劑米氮平對抗精神病導(dǎo)致的靜坐不能療效顯著。另一種5-羥色胺受體拮抗劑曲唑酮被相關(guān)實驗證實了能夠改善靜坐不能的精神癥狀。5-羥色胺受體拮抗劑不僅能夠治療靜坐不能，相關(guān)基礎(chǔ)性研究也發(fā)現(xiàn)了5-羥色胺受體拮抗劑米安色林能夠有效改善抗精神病藥注射小鼠體內(nèi)引發(fā)肢體運動不協(xié)調(diào)的癥狀、機體活動減少以及震顫等癥狀，表明5-羥色胺受體拮抗劑有可能對抗精神病藥導(dǎo)致的類帕金森綜合征具有一定的治療效果，但是相關(guān)研究至今為止尚未報道出來。

綜上所述，5-羥色胺受體拮抗劑對抗精神病藥導(dǎo)致的靜坐不能或其他類型的EPS具有一定程度的治療效果，但其治療EPS的機制、長效性以及藥物耐受性等仍然需要相關(guān)基礎(chǔ)性研究和大樣本長期隨訪的研究結(jié)果來證實。

2.3單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑

單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑大量存在于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜的囊泡神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白中，與V型ATP-H+酶和氯離子通建立了離子濃度梯度，可以把突觸前膜細胞質(zhì)內(nèi)的DA和去甲腎上腺素等運入囊泡內(nèi)，囊泡中分泌的神經(jīng)遞質(zhì)運到突觸間隙，產(chǎn)生很好的治療效果[11]。單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑可以抑制單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體，進而調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如DA、5-羥色胺受體拮抗劑以及γ-氨基丁酸在突觸神經(jīng)細胞之間進行單胺類物質(zhì)的釋放，以拮抗長時間使用抗精神病藥導(dǎo)致的DA神經(jīng)細胞敏感性，進而改善TD癥狀。單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑最具代表的藥物是戊苯那嗪，此藥物是目前為止唯一獲得審批并應(yīng)用于TD治療的藥物[12]。

3討論

最近幾年，精神病已逐漸成為影響人類健康和正常學(xué)習(xí)生活的重大疾病之一，至今為止，精神病患者幾乎占了全球總?cè)藬?shù)的1%，此病越發(fā)受到全社會的高度關(guān)注。從20世紀(jì)中期，隨著氯丙嗪的產(chǎn)生，抗精神病藥歷經(jīng)了60多個年頭的發(fā)展，對此類藥物的研發(fā)也獲得了很大的進步，很多新型的抗精神病藥開始被應(yīng)用于臨床中的各種實驗和治療中，一些新型抗精神病藥在一些國家已經(jīng)獲得審批并已投放市場，這些新型抗精神病藥的使用，給精神病患者增加了治愈疾病的信心[13]。

抗精神病藥導(dǎo)致的EPS十分高發(fā)，癥狀也比較多樣化，并且十分影響精神分裂癥的治療效果以及預(yù)后。目前，大量有關(guān)不同神經(jīng)遞質(zhì)通路的藥物也在研發(fā)中，并開始應(yīng)用于EPS的治療[14]。傳統(tǒng)的抗精神病藥膽堿能拮抗劑具有比較有效的治療效果，但是使用過程中需謹(jǐn)慎對待，長時間不科學(xué)地使用會引發(fā)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)，其中包括認(rèn)知能力下降、抗膽堿能反應(yīng)以及用藥成癮等，十分不利于患者的預(yù)后。膽堿能拮抗劑的使用應(yīng)該注意短時間、小劑量以及針對性治療的問題。利用鹽酸苯海索來治療急性EPS之后，要注意及時停止用藥防止長時間使用引發(fā)藥物毒副反應(yīng)[15]。DA受體部分激動劑在治療EPS特別是類帕金森綜合征的治療效果和安全性方面，已經(jīng)有部分治療機制與小樣本研究結(jié)果相一致，但是真正的治療效果和臨床使用價值還需要進一步的基礎(chǔ)性研究和大樣本量研究來證實。5-羥色胺受體拮抗劑的代表藥物米氮平對治療靜坐不能的治療效果和安全性已經(jīng)得到了相關(guān)研究結(jié)果的證實，同時治療類帕金森綜合征的效果也得到相關(guān)基礎(chǔ)性研究的證實。5-羥色胺受體拮抗劑在我國精神病患者中的使用價值還需大樣本量研究來進行驗證。單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ受體拮抗劑中的代表藥物戊苯那嗪已經(jīng)獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的審批，在治療抗精神病藥導(dǎo)致的TD效果顯著，同時安全性極高，有效解決了臨床上TD無藥可治的問題[16-18]。單胺類囊泡轉(zhuǎn)運體Ⅱ拮抗劑在我國精神病患者的臨床治療中具有很重要的應(yīng)用價值。

精神分裂癥常用到的輔助性治療藥物是卡馬西平，其主要是控制患者的暴力傾向。確切的治療機制還不是很清晰，臨床上認(rèn)為卡馬西平在調(diào)節(jié)情緒穩(wěn)定心態(tài)方面作用很大[19-20]。使用卡馬西平輔助治療精神病患者極易引發(fā)EPS，這也是本文的重要發(fā)現(xiàn)。然而，抗精神病藥及其聯(lián)合卡馬西平在隨機臨床試驗的治療研究方面還不是很多，至今為止還不能對卡馬西平的治療效果進行科學(xué)地評價，卡馬西平輔助治療抗精神病藥導(dǎo)致的EPS還尚未有有力的理論來論證，卡馬西平單獨治療可以引發(fā)EPS中比較高發(fā)的TD，如劑量使用過大很容易引發(fā)肌張力障礙和震顫?？R西平引發(fā)的TD目前發(fā)病機制還不是很明確，但是相關(guān)研究證明了其與基底節(jié)γ-氨基丁酸的活性變化相關(guān)。

與典型抗精神病藥比較，新型的非典型抗精神病藥導(dǎo)致的EPS、TD等發(fā)生率顯著降低，但還是無法防止一些毒副反應(yīng)的產(chǎn)生，其中主要有躁狂、代謝性綜合征、心血管不良反應(yīng)、椎體外系癥狀以及持久性運動障礙、抗膽堿能不良發(fā)應(yīng)等[21-23]。新型的抗精神病藥不常見的毒副反應(yīng)有喹硫平導(dǎo)致的彌散性肌肉疼痛、過度通氣;利培酮、奧氮平導(dǎo)致的肌張力障礙、多動癥、脂肪肝、躁狂;帕利哌酮導(dǎo)致的類帕金森綜合征、靜坐不能、TD等;齊拉西酮導(dǎo)致的惡性綜合征等，這些癥狀很少出現(xiàn)。齊拉西酮對5-羥色胺受體的阻斷作用會導(dǎo)致體重上升、頭疼、腹疼、便秘等，齊拉西酮導(dǎo)致的比較危險的毒副反應(yīng)是當(dāng)數(shù)QT間隔期延長，致使患者出現(xiàn)心律不齊或猝死[24]。非典型抗精神病藥的使用給很多精神病患者帶來了希望，但是人們也了解到了新型非典型抗精神病藥是存在一定缺陷的，并不能完全達到治愈的目的，也沒有一種能夠適用于所有患者的特殊藥物，一些藥物還會導(dǎo)致很嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。人們對新型抗精神病藥體驗較好，但是又希望能夠研發(fā)出更新的抗精神病藥，很多領(lǐng)域?qū)＜覍淼目咕癫⌒滤幯邪l(fā)投入了很多的時間和精力，其中有很多人都往三種類型的受體作用機制發(fā)展方向進行研究，其中包括P物質(zhì)受體拮抗藥、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗藥和神經(jīng)降壓素激動藥，并提出了這些藥物對治療抗精神病的作用不可小覷，很有可能會成為最近幾年精神病治療上還未獲得的全新治療方法[25]。

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（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：任秀蘭）