塞內(nèi)卡谷病毒(Seneca valley virus)也稱塞內(nèi)卡病毒A (Senecavirus A，SVA)，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部稱之為塞內(nèi)卡病毒，是全球新發(fā)和新傳入我國的病毒，是2015年小RNA 病毒科新增的塞內(nèi)卡病毒屬的唯一成員，其感染豬引發(fā)的臨床癥狀與口蹄疫難以區(qū)分。2014年之前，SVA 僅在美國和加拿大零星發(fā)生，但自2015年以來，巴西、美國、泰國、哥倫比亞、中國等陸續(xù)出現(xiàn)SVA 疫情，并不斷蔓延，危害加重，但其免疫和致病機(jī)制仍不清楚。錢平團(tuán)隊(duì)和鄭海學(xué)團(tuán)隊(duì)前期研究證實(shí)3C 蛋白是蛋白水解酶，降解天然免疫信號通路分子(MAVS、TRIF、TANK、IRF3 和IRF7)，進(jìn)而抑制天然免疫(J Virol., 2017, 91(16); Virology, 2018, 518: 1-7)，但其是否具有去泛素化酶的功能及其抑制宿主天然免疫的機(jī)制仍不清楚，對于這一調(diào)控機(jī)制的闡述將有助于系統(tǒng)解析3C蛋白的多功能性，進(jìn)而解析病毒致病的分子機(jī)制。

近期發(fā)表于《Antiviral Research》 上的一項(xiàng)研究對SVA 3C 蛋白作為去泛素化酶的功能進(jìn)行了鑒定，并對其抑制宿主天然免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制進(jìn)行了研究。該研究對抑制宿主泛素化修飾過程的SVA 蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，鑒定出SVA 的2A、2C 和3C 蛋白具有抑制宿主泛素化修飾的功能，而3C 蛋白對泛素化修飾的抑制作用明顯強(qiáng)于2A 和2C 蛋白。3C蛋白具有蛋白水解酶活性，其在SVA 抑制天然免疫和調(diào)控病毒復(fù)制過程中發(fā)揮著非常重要的作用。該研究通過開展突變體構(gòu)建、免疫共沉淀、熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)等實(shí)驗(yàn)，以多種方式證明了3C 蛋白的去泛素化功能，首次報(bào)道了SVA 3C 蛋白的去泛素化酶活性。該研究結(jié)果表明3C 蛋白可以同時抑制K48 和K63 介導(dǎo)的泛素化修飾，這與SVA 感染過程中發(fā)揮的去泛素化作用相同，表明了3C 蛋白在SVA 感染過程中直接參與著去泛素化修飾過程。

泛素化修飾在天然免疫應(yīng)答信號通路的活化過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，天然免疫通路節(jié)點(diǎn)分子RIG-I、TBK1 和TRAF3 的K63 泛素化修飾直接決定著I 型干擾素及干擾素誘導(dǎo)的抗病毒蛋白的表達(dá)。該研究結(jié)果表明，在SVA 感染的細(xì)胞中3C 蛋白能夠分別與RIG-I、TBK1 和TRAF3 發(fā)生直接相互作用，而且3C 蛋白對RIG-I、TBK1 和TRAF3 的K63 泛素化修飾均具有明顯的抑制作用，進(jìn)一步研究表明3C 蛋白能夠直接抑制RIG-I、TBK1 和TRAF3 介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答通路的活化。3C 蛋白的48 位H (組氨酸)和160 位C (半胱氨酸)是其發(fā)揮去泛素化功能所必須的位點(diǎn)，單獨(dú)突變其中任意一個位點(diǎn)均能導(dǎo)致3C 蛋白去泛素化功能的喪失。而喪失去泛素化功能的3C 蛋白不能抑制天然免疫應(yīng)答通路的活化和相關(guān)抗病毒蛋白的表達(dá)。

本研究證實(shí)了SVA 感染引發(fā)的免疫抑制作用，首次鑒定了SVA 3C 蛋白的去泛素化酶功能及其抑制宿主天然免疫的機(jī)制，為闡明SVA 致病機(jī)制提供了新的數(shù)據(jù)。