張宇，穆小平，蘭敏東，羅楊明，歐裕福，李柱海，韋建勛

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧530021；2 德國(guó)吉森大學(xué)附屬醫(yī)院；3 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院；4 梧州市中醫(yī)醫(yī)院)

強(qiáng)直性脊柱炎是一種以中軸關(guān)節(jié)非特異性炎癥為主的全身進(jìn)行性風(fēng)濕性疾病，主要侵犯脊柱，并累及骶髂關(guān)節(jié)及其周邊關(guān)節(jié)[1～4]。目前尚無(wú)特效治療方法，藥物治療主要以非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)為主[5,6]。由于治療時(shí)間長(zhǎng)、服藥種類(lèi)多，部分患者不能耐受NSAIDs和DMARDs所致的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等，治療依從性差，甚至中斷治療，導(dǎo)致病情反復(fù)。生物制劑因參與炎癥或免疫反應(yīng)過(guò)程，能夠發(fā)揮抗炎、止痛、緩解肌肉僵硬和改善功能等作用，已經(jīng)被列為強(qiáng)直性脊柱炎的一線治療藥物[7，8]。阿達(dá)木單克隆抗體是一種完全人源化的、針對(duì)TNF-α的單克隆抗體，對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有較好的臨床效果[9]。2014年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)年會(huì)首次發(fā)布，對(duì)伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的強(qiáng)直性脊柱炎患者優(yōu)先應(yīng)用單克隆抗體類(lèi)TNF-α拮抗劑藥物。雖然阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎的前景較好，但目前仍缺乏嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究通過(guò)Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎的有效性和安全性，旨在為阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2名檢索員獨(dú)立采用檢索式檢索PubMed、Embase、Cochrane、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎的隨機(jī)對(duì)照研究。中文檢索詞:阿達(dá)木單克隆抗體、抗腫瘤壞死因子α、強(qiáng)直性脊柱炎；英文檢索詞:Adalimumab、biologic agents、anti-tumor necrosis factor alpha、TNF-α and ankylosing spondylitis、AS。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年1月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。對(duì)檢索到的文獻(xiàn)查閱全文，并追溯其參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類(lèi)型:所有采用阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床效果和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究，無(wú)論是否實(shí)施盲法；②研究對(duì)象:臨床確診的成年強(qiáng)直性脊柱炎患者且符合阿達(dá)木單克隆抗體應(yīng)用指征；③干預(yù)措施:觀察組采用阿達(dá)木單克隆抗體治療，對(duì)照組采用安慰劑治療；④結(jié)局指標(biāo):強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI)評(píng)分、腰背疼痛評(píng)分、夜間疼痛評(píng)分、C反應(yīng)蛋白變化及不良反應(yīng)情況。排除標(biāo)準(zhǔn):①征稿啟事、評(píng)論、病例報(bào)道、系統(tǒng)綜述或會(huì)議論文；②無(wú)對(duì)照的臨床研究或非隨機(jī)對(duì)照研究；③對(duì)照組給予阿達(dá)木單克隆抗體治療；④治療前使用過(guò)其他生物制劑；⑤療效判斷指標(biāo)不明確；⑥原始文獻(xiàn)不完整或不能提供具體數(shù)據(jù)；⑦重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)或會(huì)議摘要；⑧尚未公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究人員按照制定的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獲取全文，篩選評(píng)價(jià)。如有篩選或評(píng)價(jià)分歧，商討解決或通過(guò)第三方裁決。資料提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的基本特征(如作者、發(fā)表時(shí)間、患者來(lái)源、病例數(shù)等)、治療措施(藥物名稱、劑量、用法和給藥途徑)、BASDAI評(píng)分、腰背疼痛評(píng)分、夜間疼痛評(píng)分、C反應(yīng)蛋白變化及不良反應(yīng)情況。在涉及含有多組研究的臨床隨機(jī)對(duì)照研究時(shí)，提取與本研究相關(guān)的觀察組與對(duì)照組。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究人員按照評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成。如有爭(zhēng)議，請(qǐng)第三方裁決。按照J(rèn)adad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的每篇文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。Jadad量表內(nèi)容包括:①是否進(jìn)行隨機(jī)分配以及隨機(jī)分配方法是否正確；②是否采用盲法以及盲法實(shí)施是否正確；③有無(wú)失訪或退出；④是否做到分配隱藏以及分配隱藏是否恰當(dāng)。Jadad評(píng)分0～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 分析方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行Meta分析。各研究異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)。如果I2≤50%，則認(rèn)為各研究間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；如果I2>50%，則認(rèn)為各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。計(jì)數(shù)資料以比值比(OR)及95%CI表示，計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 檢索到的文獻(xiàn)經(jīng)篩選、剔除，共有7篇文獻(xiàn)[10～16]納入研究。7篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，2篇文獻(xiàn)[13，15]研究地點(diǎn)在國(guó)內(nèi)，其余研究地點(diǎn)在國(guó)外。2篇文獻(xiàn)[10,15]為同一個(gè)研究項(xiàng)目，但發(fā)表作者以及結(jié)局指標(biāo)不同，故予以納入。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：①為BASDAI評(píng)分，②為C反應(yīng)蛋白，③為腰背疼痛評(píng)分，④為夜間疼痛評(píng)分，⑤為不良反應(yīng)。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的7篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)雙盲研究，提及退出或失訪。其中，4篇文獻(xiàn)[10～12，14]分配隱藏不清楚，Jadad評(píng)分均為4分；3篇文獻(xiàn)[13，15，16]分配隱藏恰當(dāng)，Jadad評(píng)分均為5分。納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 BASDAI評(píng)分 5篇文獻(xiàn)[10,12～14，16]報(bào)告了阿達(dá)木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后BASDAI評(píng)分改變情況。各研究間不具有異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組BASDAI評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-1.80，95%CI:-1.84～-1.75)。

2.3.2 腰背疼痛評(píng)分 5篇文獻(xiàn)[10～13,16]報(bào)告了阿達(dá)木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后腰背疼痛評(píng)分改變情況。各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組腰背疼痛評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-14.68，95%CI:-26.65～-2.71)。

2.3.3 C反應(yīng)蛋白 5篇文獻(xiàn)[10,12～14，16]報(bào)告了阿達(dá)木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后C反應(yīng)蛋白改變情況。各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組C反應(yīng)蛋白比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-4.06,95%CI:-6.48～-1.63)。

2.3.4 夜間疼痛評(píng)分 4篇文獻(xiàn)[10～12，16]報(bào)告了阿達(dá)木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后夜間疼痛評(píng)分改變情況。各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組夜間疼痛評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-9.25，95%CI:-17.37～-1.12)。

2.3.5 不良反應(yīng) 4篇文獻(xiàn)[10，13，15，16]報(bào)告了阿達(dá)木單克隆抗體40 mg與安慰劑治療后不良反應(yīng)情況。各研究間存在異質(zhì)性(I2=52%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.53，95%CI:1.14～2.05)。

2.4 發(fā)表偏倚和異質(zhì)性分析 發(fā)表偏倚分析:漏斗圖結(jié)果顯示，納入研究的散點(diǎn)為不對(duì)稱性分布，說(shuō)明存在一定的發(fā)表偏倚。異質(zhì)性分析:所納入的研究對(duì)象為強(qiáng)直性脊柱炎患者，治療前均排除曾應(yīng)用過(guò)TNF-α拮抗劑，強(qiáng)直性脊柱炎治療方案可能存在一定個(gè)體差異，治療時(shí)機(jī)、患者依從性、后續(xù)規(guī)律隨訪可能不一致，故研究本身可能存在一定異質(zhì)性。但異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較低，各文獻(xiàn)的同質(zhì)性較好。提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性高、可信度好。

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種自身免疫性疾病，主要侵犯脊柱，并累及骶髂關(guān)節(jié)及其周邊關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，嚴(yán)重者可出現(xiàn)脊柱畸形甚至癱瘓。由于強(qiáng)直性脊柱炎治療周期長(zhǎng)、病情易反復(fù)，一直是臨床治療的一大難題[17]。常規(guī)治療雖然能夠在一定程度上緩解臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，但長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較多，患者耐受性較差。

阿達(dá)木單克隆抗體是一種完全人源化的、針對(duì)TNF-α的單克隆抗體，可通過(guò)特異性結(jié)合體內(nèi)TNF-α，阻止TNF-α與其細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而阻斷TNF-α的生物學(xué)活性，最終減輕炎癥反應(yīng)并減少破骨細(xì)胞激活，達(dá)到控制或緩解臨床癥狀的目的。阿達(dá)木單克隆抗體是近年新興的治療強(qiáng)直性脊柱炎藥物，治療一段時(shí)間后，患者軀體功能、炎癥癥狀、社會(huì)活動(dòng)等方面均能明顯改善，雖然其臨床效果和應(yīng)用前景較好，但目前仍缺乏嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[18,19]。本研究通過(guò)Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎的有效性和安全性，旨在為阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究在臨床療效評(píng)價(jià)方面，觀察組與對(duì)照組治療后BASDAI評(píng)分、腰背疼痛評(píng)分、夜間疼痛評(píng)分、C反應(yīng)蛋白比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿達(dá)木單克隆抗體治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床效果較好。在安全性評(píng)價(jià)方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，分析納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單克隆抗體導(dǎo)致的不良反應(yīng)大多與感染有關(guān)，但嚴(yán)重感染者僅占極少數(shù)。本研究納入的7篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但有些研究樣本量較小且采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效判斷指標(biāo)并不完全一致、各研究使用的安慰劑不盡相同等，故研究本身可能存在一定異質(zhì)性。但異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較低，各文獻(xiàn)的同質(zhì)性較好，說(shuō)明本研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性高、可信度好。漏斗圖結(jié)果顯示，納入研究的散點(diǎn)圖呈不對(duì)稱性分布，說(shuō)明存在一定的發(fā)表偏倚。由于國(guó)內(nèi)對(duì)阿達(dá)木單克隆抗體的臨床研究較少，且文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較低，研究結(jié)論可能不具代表性，故本研究未能納入分析。

綜上所述，阿達(dá)木單克隆抗體能夠很好地改善強(qiáng)直性脊柱炎患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，盡管治療期間存在一定不良反應(yīng)，但多數(shù)較輕微，可以被接受。