樊嘉欣， 陳婉瑩， 姚慶齡， 高 震， 王虎清， 吳海琴

隨著人類生活水平的提高及人均壽命的延長，卒中的發(fā)病率、致殘率及死亡率已躍居成首位[1]。腦動脈狹窄為急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展的一個重要危險因素[2]，中國約10%～20%缺血性卒中是由于腦血管狹窄引起[3]，及早發(fā)現(xiàn)腦動脈狹窄并采取相應措施，對防治急性腦梗死具有重要意義。Cyst C是一種新型的炎癥標志物，IMA是第一個被美國食品藥品管理局(FDA)批準銷售的心肌缺血標志物[4]，已有多項研究發(fā)現(xiàn)，血清IMA和Cyst C在急性腦梗死明顯升高[5,6]，但是對于IMA和Cyst C與腦血管造影下腦動脈狹窄的相關性報道極少[7]。

本研究應用腦血管造影(Digital subtraction angiography,DSA)檢測腦動脈狹窄的方法，探討急性腦梗死患者血清IMA和Cyst C水平與腦動脈狹窄的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年6月-2018年5月于西安交通大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的急性腦梗死患者(梗死組)143例；選取同期健康體檢者作為對照組。診斷標準參照：(1)2014年中國急性缺血性卒中診治指南[8]，且經(jīng)頭部CT或MRI證實；(2)年齡在40歲～80歲之間；(3)發(fā)病7 d內(nèi)。排除標準：近半年內(nèi)有冠心病、房顫者;嚴重肝腎功能不全、腦腫瘤、急慢性感染、腦出血、妊娠、腦梗溶栓、機械取栓者;近3 m有重大手術、創(chuàng)傷、活動性出血或特殊治療史，資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 包括患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、冠心病史及其他相關病史。

1.2.2 血清學指標檢查 所有研究對象均于入院后禁食8 h，次日清晨6時空腹抽取肘靜脈血測定高密度脂蛋白-C(HDL-C)、低密度脂蛋白-C(LDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TCHO)、Cyst C、IMA等。

HDL-C、LDL-C、TG、TCHO采用全自動生化分析儀測定，試劑盒由美國貝克曼科技有限公司提供。IMA采用白蛋白-鈷結(jié)合試驗法測定，試劑盒由浙江愛康生物科技有限公司提供。Cyst C采用乳膠免疫比濁法測定，試劑盒由浙江夸克生物科技有限公司提供。嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3 腦動脈狹窄的測定方法 由我科介入醫(yī)師經(jīng)股動脈插管行主動脈弓+雙側(cè)頸總動脈(CCA)+雙側(cè)頸內(nèi)動脈(ICA)+雙側(cè)鎖骨下動脈(SUB)+雙側(cè)椎動脈(VA)全腦血管造影檢查,必要時行頸外動脈(ECA)造影，至少兩個方向投照，即前后位和側(cè)位，必要時加斜位或3D成像，全面展示顱內(nèi)外動脈病變情況。狹窄程度按照北美癥狀性頸動脈狹窄試驗方法計算[9]，采用導引導管口徑作為參考計算血管殘余內(nèi)徑及狹窄遠端相對正常部位血管內(nèi)徑。

1.3 分組 將所有梗死組根據(jù)DSA結(jié)果按腦動脈狹窄程度、狹窄支數(shù)及狹窄部位3種方法分亞組比較。(1)按腦動脈狹窄程度分組：無狹窄組為造影血管無狹窄，輕度狹窄組為血管最重狹窄<50%;中度狹窄組為血管最重狹窄50%～70%；重度狹窄組為血管最重狹窄>70%。(2)按腦動脈狹窄支數(shù)分組：分為0支、1支、2支、≥3支病變組。狹窄分組標準：大血管及其主要分支狹窄率超過50%或閉塞。(3)按腦動脈狹窄部位分組：ICA頸段、CCA、ECA、SUB、VA(V1-3段)狹窄者為ECAS組；ICA顱內(nèi)段、大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈(PCA)、VA(V4段)、基底動脈(BA)狹窄者為ICAS組；以上合并狹窄為COMS組；以上血管無狹窄為NCAS組。狹窄分組標準：大血管及其主要分支狹窄率超過50%或閉塞。

2 結(jié) 果

本研究共納入梗死組143例，男性111例，女性32例，平均年齡(58.70±10.72)歲。對照組66例，男性44例，女性22例，平均年齡(62.02±13.05)歲。

2.1 臨床基線資料比較 腦梗死組患者血清IMA和Cyst C均高于對照組，而血清HDL-C水平低于對照組。兩組在年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、冠心病、吸煙史、酗酒史、TG、TCHO、LDL-C等因素比較均無統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.2 根據(jù)DSA結(jié)果比較組間血清Cyst C與IMA水平。

2.2.1 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄程度之間Cyst C與IMA水平比較 與對照組相比，無狹窄組血清Cyst C升高(P<0.05)，IMA無明顯差異(P>0.05)；與無狹窄組相比，輕、中、重度狹窄組IMA和Cyst C水平均有顯著差異(P<0.05)，且血管狹窄程度越重，IMA和Cyst C水平升高越明顯(P<0.05)(見表2)。

2.2.2 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄支數(shù)之間Cyst C與IMA水平比較 與對照組相比，0支、1支、2支、≥3支狹窄組IMA和Cyst C水平也有顯著差異(P<0.05)，且狹窄支數(shù)越多，IMA和Cyst C水平也升高越明顯(P<0.05)(見表3)。

2.2.3 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄部位之間Cyst C與IMA水平比較 與對照組相比，NCAS組、ICAS組、ECAS組、COMS組IMA和Cyst C水平均明顯升高(P<0.05);與NCAS組相比，ICAS組、ECAS組、COMS組IMA和Cyst C水平均明顯升高(P<0.05);與ECAS組、ICAS組相比，COMS組IMA和Cyst C水平均升高(P<0.05)，但ECAS組與ICAS組相比，IMA和Cyst C水平無明顯差異(P>0.05)(見表4)。

表1 對照組與病例組臨床基線資料比較

梗死組與對照組比較*P<0.05

表2 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄程度之間Cyst C與IMA水平比較

與對照組相比*P<0.05；與無狹窄組相比#P<0.05；與輕度狹窄組相比&P<0.05；與中度狹窄組相比△P<0.05

表3 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄支數(shù)之間Cyst C與IMA水平比較

與對照組相比*P<0.05；與0支狹窄組相比#P<0.05；與1支狹窄組相比&P<0.05；與2支狹窄組相比△P<0.05

表4 對照組與梗死亞組腦動脈狹窄部位之間Cyst C與IMA水平比較

與對照組相比*P<0.05；與NCAS組相比#P<0.05；與ICAS組相比&P<0.05；與ECAS組相比△P<0.05

3 討 論

急性腦梗死是“人類三大殺手”之一，其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率給社會和家庭帶來沉重的負擔，因此，對其危險因素的排查及發(fā)病機制研究已成為國內(nèi)外醫(yī)學工作者亟待解決的重大課題。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IMA和Cyst C不僅和冠心病及冠脈動脈狹窄關系密切，而且與急性腦梗死也有明顯相關性[10,11]。近年來有學者開始探索Cyst C與腦動脈狹窄的關系。張紅梅等[7]對299例腦梗死患者行DSA及檢測Cyst C水平，發(fā)現(xiàn)Cyst C升高組中顱內(nèi)外動脈中重度狹窄和閉塞的比率明顯高于Cyst C正常組，隨著Cyst C升高，腦動脈狹窄程度逐漸加重。目前并未有研究發(fā)現(xiàn)IMA與腦動脈狹窄的相關性。本研究通過對143例急性腦梗死患者行DSA檢測腦動脈狹窄，發(fā)現(xiàn)血清IMA和Cyst C與腦動脈狹窄明顯相關，而且隨狹窄程度和病變支數(shù)的增加而升高，與賈建普[12]等人報道的基本一致。其原因可能如下：(1)Cyst C是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在血管損傷過程中扮演重要的角色，當血管壁損傷時，組織蛋白酶活性增強，反饋性導致組織蛋白酶抑制劑增加，Cyst C水平上調(diào)，從而使組織內(nèi)細胞外基質(zhì)生成大于降解，細胞外基質(zhì)逐漸堆積，促使組織纖維化的形成，最終導致動脈粥樣硬化的進展[13]。(2)Cyst C及其降解產(chǎn)物可干預粒細胞的吞噬和趨化功能，參與炎癥過程，最終誘發(fā)動脈粥樣硬化[14]。(3)急性腦梗死時腦脊液中Cyst C從被破壞的血腦屏障進入血液循環(huán)中，使血清Cyst C升高[15]；急性腦梗死造成急性腦水腫，顱內(nèi)壓增高，出現(xiàn)一系列應激反應，引起丘腦-垂體-腎上腺軸的功能變化，通過神經(jīng)、內(nèi)分泌紊亂機制使腎功能異常，抗利尿激素、腎素血管緊張素分泌合成亢進，腎血流量減少，腎小球濾過率下降，Cyst C排出減少[16]。(4)當腦動脈局部血液和氧供減少，腦組織細胞進行無氧代謝，導致乳酸堆積，局部微環(huán)境pH值下降，使Cu2+從血清白蛋白的結(jié)合位點釋放，在還原劑作用下轉(zhuǎn)化為Cu1+，Cu1+與氧反應生成超氧自由基，后者歧化為過氧化氫(H2O2)和氧，H2O2可通過Fenton反應形成羥自由基，其可損害血清白蛋白，使N基末端序列的2～4個氨基酸發(fā)生N乙?；蛉笔ВD(zhuǎn)化為IMA[17]。

但是本研究并未發(fā)現(xiàn)血清IMA和Cyst C在顱內(nèi)和顱外動脈狹窄間有差異，僅發(fā)現(xiàn)合并狹窄組血清IMA和Cyst C均高于顱內(nèi)和顱外動脈狹窄組。這與Xu等[18]的研究一致。既往Umemura等[19]的研究表明，高濃度的Cyst C與顱外頸內(nèi)動脈狹窄相關，與顱內(nèi)頸內(nèi)動脈狹窄或大腦中動脈狹窄無明顯關系。那么就本研究而言，血清IMA和Cyst C升高并不能提示腦動脈狹窄部位，當然這還需更大樣本量實驗去驗證。同時本研究尚未發(fā)現(xiàn)吸煙、酗酒、糖尿病、高血壓、LDL-C、TG、TCHO與腦動脈狹窄的關系，這與既往發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓是顱內(nèi)動脈狹窄的獨立危險因素[20，21]不一致，可能與對照組選取的是同期住院的中老年人而非健康人群有關。此外本研究發(fā)現(xiàn)病例組HDL-C明顯低于對照組，究其原因可能是HDL-C對腦動脈狹窄有一定的保護作用[22]。

本研究存在一定的局限性，首先數(shù)據(jù)來源于單中心，樣本量有限，研究時間短，這可能會導致選擇偏倚；其次血清IMA和Cyst C與腦動脈狹窄的獨立關聯(lián)機制尚不清楚，需要進一步的實驗來解釋。

綜上所述，雖然需要進一步的臨床驗證和評估，但目前研究結(jié)果表明，急性腦梗死患者血清IMA和Cyst C水平與腦動脈狹窄正相關，但與顱內(nèi)外動脈狹窄部位無明顯相關性，推測兩者均是腦動脈狹窄的危險因素。