顧家歡 王忠良

（南京中醫(yī)藥大學(xué)徐州附院 江蘇徐州 221003）

非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病[1]是一種由各種病因引起的綜合征，臨床資料支持心肌缺血，但冠脈造影顯示管腔狹窄＜50%。它屬于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠脈病變的常見類型，日益成為危害人類健康的常見病。發(fā)病原因可分為兩大類：一類是心外膜源性：冠狀動(dòng)脈痙攣、偏心性斑塊；另一類是管源性：冠狀動(dòng)脈微血管栓塞、冠狀動(dòng)脈微血管痙攣等。冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓是最常見的引起心肌缺血的原因。此外，冠狀動(dòng)脈平滑肌功能失調(diào)、內(nèi)皮功能紊亂或微血管病變等也可導(dǎo)致心肌缺血。但是冠脈血管內(nèi)壁的粥樣硬化亦可導(dǎo)致心肌缺血,只是管腔僅為不規(guī)則，冠脈造影肉眼判斷管腔狹窄＜50%(即非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病),對(duì)冠脈造影來說難以識(shí)別，故而臨床醫(yī)生容易漏診。其臨床癥狀多不典型，部分表現(xiàn)為疲勞、乏力、呼吸困難，一小部分有上腹痛或燒灼感等癥狀。本文就非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛的相關(guān)研究綜述如下：

1 流行病學(xué)

根據(jù)最新發(fā)布的《中國心血管病報(bào)告2017》[2]顯示，我國防治心血管病工作雖已取得初步成效，但總體形勢依舊嚴(yán)峻?？傮w上看，我國心血管疾病的患病率、住院率及死亡率仍居高不下。因心血管病死亡人數(shù)占我國居民因疾病死亡總?cè)藬?shù)的40%以上，心血管病已成為造成居民因疾病死亡的首位危險(xiǎn)因素。心血管病對(duì)社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)日益加重，防治心血管病工作刻不容緩。

2 預(yù)后

由非阻塞性冠狀動(dòng)脈病變引起的心肌缺血癥狀，預(yù)后并不都是良性的。美國[3]研究了三萬多例非阻塞性、阻塞性和無癥狀冠心病患者心肌梗死發(fā)生率和死亡率之間的差異，發(fā)現(xiàn)非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病與非冠心病相比，1年心肌梗死發(fā)生率和全因死亡率部顯著增加。國際多中心驗(yàn)證研究[4]基于性別的非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)后，通過匹配非阻塞性冠狀動(dòng)脈程度、年齡、冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素、心絞痛類型，發(fā)現(xiàn)男性與女性的意外死亡率及心肌梗死率相似。王柯棣[5]發(fā)現(xiàn)在非阻塞性冠狀動(dòng)脈病變基礎(chǔ)上發(fā)生心肌梗死的患者比較發(fā)趨于年輕化，多見于女性。非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)后并不完全良性，臨床工作者需要更加重視。

3 危險(xiǎn)因素

非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛的常見危險(xiǎn)因素[6]有吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖，此外還有不良飲食習(xí)慣、性別、心理社會(huì)因素、遺傳因素等。吸煙、年齡、血壓及總膽固醇等被稱作“傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素”[7]。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)引起非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛的危險(xiǎn)因素有了更加深入的認(rèn)識(shí)，血脂成分、炎性因子、代謝因子、心理社會(huì)因素和遺傳因素等成為推動(dòng)疾病發(fā)生發(fā)展新的危險(xiǎn)因素。血脂升高可誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，從而引發(fā)炎性反應(yīng)。王鵬飛等[8]研究發(fā)現(xiàn)冠心病的發(fā)生發(fā)展、病變程度與血清hs-CRP、血脂和血流變關(guān)聯(lián)密切，這將有利于冠心病的診斷、治療和預(yù)測不良心血管事件。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是臨床常規(guī)檢測中應(yīng)用廣泛的炎性標(biāo)志物。當(dāng)發(fā)生早期動(dòng)脈粥樣硬化病變時(shí)，hs-CRP隨炎性細(xì)胞因子釋放入血，從而導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于血管壁，通過浸潤、聚集，造成血管損傷。孫亞召[9]等研究發(fā)現(xiàn)冠心病的嚴(yán)重程度與hs-CRP和胱抑素-C（Cys-C）存在相關(guān)性。高博[10]研究發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白水平不僅是影響冠心病嚴(yán)重程度的主要因素，而且在預(yù)測冠心病患者不良心血管事件中發(fā)揮重要作用，可作為冠心病臨床診治的關(guān)鍵依據(jù)。國內(nèi)外大量的研究表明hs-CRP水平對(duì)于預(yù)測未來心血管病事件及冠狀動(dòng)脈狹窄程度具有重要意義。血清白細(xì)胞介素-6（IL-6），又被稱作“前炎性因子”，其表達(dá)水平與發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性。龐志麗等[11]研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和血清超敏C反應(yīng)蛋白可以作為評(píng)估冠心病病情的重要指標(biāo),臨床價(jià)值較高,可借鑒。楊曉燕等[12]研究認(rèn)為白細(xì)胞介素-6、血清唾液酸、同型半胱氨酸聯(lián)合檢測能提高冠心病診斷水平，還對(duì)預(yù)測病情發(fā)展程度有重要意義，并為臨床冠心病危險(xiǎn)分級(jí)提供依據(jù)。

4 發(fā)病機(jī)制

非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛的發(fā)病機(jī)制主要是冠狀動(dòng)脈在狹窄的基礎(chǔ)上出現(xiàn)需氧量的增加。當(dāng)冠狀動(dòng)脈部分狹窄（＜50%）時(shí)，擴(kuò)張性減弱，冠脈血流量減少，供應(yīng)心肌的血液量相對(duì)固定，若心肌的血供雖降低但仍能滿足心臟平時(shí)的需要，則安靜時(shí)無癥狀。然而在勞累、飽食、情緒激動(dòng)、氣候突變的情況，心臟負(fù)荷突然增加，就會(huì)導(dǎo)致心率增快、心肌張力增加、心肌收縮力增強(qiáng)，故而致使心肌耗氧量增加。然而冠狀動(dòng)脈血流量減少，其血供沒有相應(yīng)增加，難以滿足心肌的需求，就可導(dǎo)致心絞痛的發(fā)生。

5 治療

目前對(duì)非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛的治療主要參照穩(wěn)定性心絞痛的治療方案，以抗血小板聚集、糾正心肌缺血、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減輕癥狀、改善預(yù)后等治療為主。

5.1 建議健康的生活方式 健康飲食、戒煙限酒、合理活動(dòng)、控制體重、管理血脂、血壓及血糖等。

5.2 改善缺血，減輕癥狀

5.2.1 β受體阻滯劑：β受體阻滯劑可以抑制心臟β腎上腺素能受體，使心率減慢，并使心肌收縮力減弱，從而降低心肌耗氧量和減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，提高運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量。唐艷芳等人[13]將120例老年冠心病心絞痛患者隨機(jī)分組，對(duì)照組予5-單硝酸異山梨酯、阿司匹林進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予加用倍他樂克，臨床觀察結(jié)束后，觀察組TG、TC、HDL-C水平均低于對(duì)照組，且患者治療總有效率高于對(duì)照組，其研究結(jié)果表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合β受體阻滯劑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)患者心絞痛的有效控制，進(jìn)而提升了其心肌功能。同時(shí)β受體阻滯劑的不良反應(yīng)較少，具有較高的臨床用藥安全性。

5.2.2 硝酸酯類藥物：硝酸酯類藥物能降低心肌耗氧量，增加心肌灌注，降低心絞痛發(fā)作的頻率和程度，提高運(yùn)動(dòng)耐量，緩解心絞痛癥狀?！?013ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病管理指南》[14]將長效硝酸酯類藥物用于治療穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病推薦級(jí)別升為Ⅱa。Hsi D.H.等[15]發(fā)現(xiàn)硝酸甘油可致正常動(dòng)脈或非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者的頭痛發(fā)作較阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的患者明顯增多。故而在使用硝酸甘油治療非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛需要注意頭痛等副反應(yīng)。

5.2.3 鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑能抑制心肌收縮，減少心肌的耗氧量；同時(shí)可在一定程度上擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，減輕冠狀動(dòng)脈血管痙攣，改善心肌缺血區(qū)供血；還可以擴(kuò)張周圍血管，使動(dòng)脈壓力降低，心臟負(fù)荷量減少；還能夠降低血液粘稠度，增加缺血組織的灌注。郭雪琳等[16]根據(jù)現(xiàn)有的臨床實(shí)踐研究發(fā)現(xiàn)地爾硫是治療非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的有效藥物和選擇。地爾硫?qū)跔顒?dòng)脈微血管病變、冠狀動(dòng)脈痙攣以及再灌注以后無復(fù)流和慢血流的特定人群有一定作用。

5.3 預(yù)防心肌梗死，改善預(yù)后

5.3.1 阿司匹林：阿司匹林能抑制環(huán)氧化酶和阻滯血栓烷A2（TXA2）的合成，從而抗血小板聚集。患者若無用藥禁忌證都應(yīng)服用阿司匹林。服用阿司匹林能降低慢性穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生心肌梗死、腦卒中或心因性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。史爾蘭等人[17]通過計(jì)算機(jī)檢索在CNKI、PubMed、CBM和VIP收錄的單獨(dú)使用阿司匹林與活血化瘀藥聯(lián)合阿司匹林治療冠心病臨床療效對(duì)比的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示活血化瘀藥和阿司匹林聯(lián)用要高于單獨(dú)使用阿司匹林治療冠心病的臨床療效。

5.3.2 氯吡格雷：氯吡格雷是P2Y12受體拮抗劑，為無活性前體藥物，通過肝臟活化后，選擇性不可逆的抑制血小板二磷酸腺苷受體，阻斷二磷酸腺苷依賴激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物，從而能抑制血小板激活和聚集。曹蘇巖[18]將44例冠心病心絞痛患者隨機(jī)分組，分為阿司匹林治療的22例對(duì)照組和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的22例觀察組，結(jié)果為觀察組血清hs-CRP、TNF及IL-6水平及總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，表明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛患者，能有效改善患者的血清hs-CRP、IL-6及TNF水平，具有良好的療效。陳奕虎[19]研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病心絞痛患者，不僅可有效降低 IL-6、TNF-α 及hs-CRP等炎性因子水平，而且可減少炎性反應(yīng)，并能增強(qiáng)心功能，臨床效果要高于單獨(dú)使用阿司匹林，值得臨床推廣。

5.3.3 替格瑞洛：替格瑞洛為是可逆性性的二磷酸腺苷受體拮抗劑，無需肝臟活化，直接抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板活化。替格瑞洛較氯吡格雷起效更快，而且抗血小板作用強(qiáng)并可逆。王繼紅[20]將94例冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為予以阿司匹林治療的對(duì)照組和在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以替格瑞洛治療的觀察組，臨床觀察結(jié)束后，觀察組總有效率、心電圖總有效率均比對(duì)照組高，觀察組治療后心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組短，發(fā)作頻率也較對(duì)照組低，表明替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療冠心病心絞痛，療效顯著，可減輕心絞痛癥狀，且不會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性。姚朝陽[21]也證實(shí)了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合治療能有效減少心絞痛次數(shù)，不良反應(yīng)率低，更具有安全性。

5.3.4 他汀類藥物：2015年《ASCVD患者逆轉(zhuǎn)斑塊他汀治療專家共識(shí)》[22]指出他汀治療后可顯著降低LDL-C到1.4-2.1mmol/L,可使冠脈斑塊體積保持穩(wěn)定；若同時(shí)升高載脂蛋白A-1到1.35-1.5g/L和HDL-C到1.2-1.4mmol/L，則可以觀察到冠脈斑塊的逆轉(zhuǎn)。為達(dá)到更好的降脂效果，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上，可加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布（Ezetimibe）10mg/d。高甘油三酯血癥或低高密度脂蛋白血癥的高?；颊呖煽紤]聯(lián)用降低LDL-C的藥物和一種貝特類藥物（非諾貝特）或煙酸類藥物。

5.3.5 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）：ACEI是抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的化合物。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶催化血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），后者是強(qiáng)烈的血管收縮劑和腎上腺皮質(zhì)類醛固酮釋放的激活劑。ARB選擇性阻斷血管緊張素受體1（AT1），阻斷了AngⅡ收縮血管、升高血壓、促進(jìn)醛固酮分泌、水鈉潴留、交感神經(jīng)興奮等作用。ACEI和ARB還具有心腎保護(hù)作用，可減少各類心血管事件的發(fā)生。陳功尚[23]研究發(fā)現(xiàn)在冠心病的臨床治療中，運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可以改善心功能，阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，使治療效果提高，有助于改善患者預(yù)后?！堆芫o張素Ⅱ受體拮抗劑在冠心病患者中的臨床應(yīng)用建議(2018)》[24]指出合并LVEF≤40%、心力衰竭、高血壓病、糖尿病和慢性腎病的穩(wěn)定性冠心病患者，屬于高危穩(wěn)定性冠心病患者，需要盡早接受ARB治療，并堅(jiān)持長期、甚至終身治療，可以保護(hù)內(nèi)皮和穩(wěn)定斑塊，預(yù)防心血管病不良事件的發(fā)生。

6 結(jié)語

在社會(huì)經(jīng)濟(jì)迅猛發(fā)展的時(shí)代，隨著“新危險(xiǎn)因素”的增加，非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛的發(fā)病率正逐年增多，也日趨年輕化。更加深入地認(rèn)識(shí)和研究非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛將有助于本病的預(yù)防與治療，將更加有助于提高非阻塞性冠狀動(dòng)脈心絞痛患者的生活質(zhì)量，降低心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步減輕家庭與全社會(huì)的負(fù)擔(dān)。