李小江 梁春瀅 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 臨床評價(jià)是第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性評價(jià)的重要組成部分，也是醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。文章結(jié)合醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)從審評角度分析第二類醫(yī)療器械臨床評價(jià)的要求，提出臨床評價(jià)的方法和要點(diǎn)，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人科學(xué)合理地進(jìn)行臨床評價(jià)，為產(chǎn)品獲得市場準(zhǔn)入做好充分準(zhǔn)備。

根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號）和《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）的要求，申請第二類醫(yī)療器械注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床評價(jià)。臨床評價(jià)分三種途徑：免臨床目錄產(chǎn)品的臨床評價(jià)、同品種醫(yī)療器械的臨床評價(jià)、臨床試驗(yàn)[1,2]。本文主要結(jié)合相關(guān)醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)，從醫(yī)療器械審評角度，針對上述三種評價(jià)途徑對第二類醫(yī)療器械臨床評價(jià)的要求進(jìn)行探討，提出臨床評價(jià)的方法和要點(diǎn)，為醫(yī)療器械注冊申請人按照法規(guī)的要求開展臨床評價(jià)提出建議。

1.免臨床目錄產(chǎn)品的臨床評價(jià)

國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（2017版）已經(jīng)發(fā)布了《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（通告[2018]94號[3]）。對于列入免臨床目錄的產(chǎn)品需提交的臨床評價(jià)資料要求包括兩方面：一是提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與免臨床目錄所述內(nèi)容的對比資料；二是提交申報(bào)產(chǎn)品與免臨床目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械（對比產(chǎn)品）的對比說明，對比說明從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品制造材料（有源產(chǎn)品考慮與人體接觸部分的制造材料）、性能要求、滅菌/消毒方式、適用范圍、使用方法方面進(jìn)行闡述并有相應(yīng)支持性資料。對比產(chǎn)品的要求：該對比產(chǎn)品的信息，例如性能指標(biāo)等，應(yīng)能提供合法來源（可提交但不限于對比產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)/技術(shù)要求、檢驗(yàn)報(bào)告、使用說明書、注冊證及其附件、企業(yè)或政府網(wǎng)站截圖等）。與對比產(chǎn)品有差異的項(xiàng)目應(yīng)予以識別并進(jìn)行差異分析，差異不應(yīng)引起安全性、有效性的降低。提交的對比說明應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與免臨床目的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報(bào)產(chǎn)品與免臨床目錄產(chǎn)品具有等同性，則應(yīng)根據(jù)其他途徑展開臨床評價(jià)。

除了與《目錄》產(chǎn)品完全等同外，有幾種特殊情形也可按免臨床目錄進(jìn)行臨床評價(jià)。①申報(bào)產(chǎn)品屬《目錄》內(nèi)產(chǎn)品的部件，如符合第二類醫(yī)療器械單獨(dú)申報(bào)要求且不改變《目錄》內(nèi)所述用途，可按免臨床途徑進(jìn)行申請。②申報(bào)產(chǎn)品的構(gòu)成涵蓋了《目錄》內(nèi)多個(gè)產(chǎn)品，如果申請人能夠證明不同模塊的組合不存在相互影響，且臨床用途未超出《目錄》范圍，則可認(rèn)為是多種豁免臨床產(chǎn)品的簡單組合，仍可按《目錄》中產(chǎn)品臨床評價(jià)要求對各模塊分別進(jìn)行評價(jià)，但是申請人須評價(jià)模塊組合可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。③申報(bào)產(chǎn)品部分功能超出免臨床目錄，屬于豁免目錄部分可以按豁免目錄進(jìn)行評價(jià)，超出部分按同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)或進(jìn)行臨床試驗(yàn)。例：超聲彩色血流成像設(shè)備的免臨床要求不包括非常規(guī)的應(yīng)用方式。僅包括基礎(chǔ)的超聲彩色血流成像模式，不包括在其基礎(chǔ)上通過修改波束形成、圖像前處理、圖像后處理算法產(chǎn)生的成像模式/功能（如超聲血流向量成像）。

2.同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)

同品種醫(yī)療器械是指與申報(bào)產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價(jià)、國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的符合性、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品[3]。基本等同允許申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械存在差異，但差異應(yīng)不影響產(chǎn)品的安全性和有效性。按同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)途徑進(jìn)行需滿足兩個(gè)基本條件：一是能證明與所選擇的同品種醫(yī)療器械基本等同。二是所收集的同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)充分、證據(jù)有力。

在闡述申報(bào)產(chǎn)品與所選擇的同品種醫(yī)療器械（對比產(chǎn)品）基本等同時(shí)，需要至少從以下這些方面進(jìn)行比較分析：包括基本原理、結(jié)構(gòu)組成、生產(chǎn)工藝、制造材料（有源產(chǎn)品考慮與人體接觸部分的材料）、性能要求（有源產(chǎn)品包括軟件核心功能）、安全性評價(jià)、國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的符合性、適用范圍、使用方法、禁忌癥、防范措施和警告、交付狀態(tài)（無源產(chǎn)品適用）、滅菌/消毒方式、包裝、標(biāo)簽、產(chǎn)品說明書。在進(jìn)行對比分析時(shí)，對比產(chǎn)品的注冊證上包含了多個(gè)型號規(guī)格，型號規(guī)格間又有較大差異的，企業(yè)應(yīng)確認(rèn)選擇與哪個(gè)型號規(guī)格進(jìn)行對比。對比產(chǎn)品可以有一個(gè)或者多個(gè)。有多個(gè)對比產(chǎn)品的，與每個(gè)對比產(chǎn)品都要求全項(xiàng)目比較，每一個(gè)差異點(diǎn)都應(yīng)該得到識別，并對存在的差異進(jìn)行分析。差異分析應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的非臨床研究數(shù)據(jù)（如實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等）、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、差異部分針對中國人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)。對比項(xiàng)目較多，建議以對比表的形式一一列出。對于不適用的項(xiàng)目，不宜直接刪除，應(yīng)闡述不適用的理由。

在進(jìn)行同品種醫(yī)療器械對比時(shí)，有幾個(gè)方面需要特別注意：①應(yīng)有相同的基本原理?；驹聿煌模灰暈橥贩N醫(yī)療器械。其他項(xiàng)目（例如結(jié)構(gòu)組成、材料、性能指標(biāo)、作用部位等）的差異已引起基本原理、作用機(jī)制變化的，不視為同品種醫(yī)療器械。②結(jié)構(gòu)組成應(yīng)一致。對減少的組成，一般來說，應(yīng)重點(diǎn)考慮對有效性降低及應(yīng)用范圍縮窄的影響；對增加的組成，一般來說，應(yīng)重點(diǎn)考慮安全風(fēng)險(xiǎn)增加及新增臨床功能的影響。③性能要求：在安全有效范圍內(nèi)的性能要求應(yīng)一致。功能參數(shù)并非都可以通過檢測手段來驗(yàn)證，對臨床功能而言，檢測往往只能驗(yàn)證產(chǎn)品是否具有該功能，未能確認(rèn)該功能的臨床安全性和有效性。某些臨床功能需要提供基于臨床試驗(yàn)的臨床評價(jià)資料，如彩超彈性成像功能。④適用范圍：適用范圍不僅僅是指注冊證中載明的適用范圍，還包括說明書或產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的臨床功能。適用范圍應(yīng)一致，對超出對比產(chǎn)品的部分，應(yīng)再提供相應(yīng)臨床評價(jià)資料。適用范圍不同的產(chǎn)品，不具可比性，不視為同品種醫(yī)療器械。

同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)可從臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)方面收集。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)全面、準(zhǔn)確，文獻(xiàn)應(yīng)該是公開發(fā)表的。檢索和篩選需確?？芍貜?fù)，避免人為剔除不利數(shù)據(jù)。檢索需提供方案和報(bào)告。檢出的所有文章需提供目錄，納入分析的所有文章還需提供全文。文獻(xiàn)檢索和篩選人員應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。臨床文獻(xiàn)內(nèi)容要求：①文獻(xiàn)應(yīng)能確認(rèn)所用的產(chǎn)品是對比產(chǎn)品（對型號規(guī)格有較大差異或風(fēng)險(xiǎn)較高的，應(yīng)關(guān)聯(lián)到具體型號規(guī)格）。②文獻(xiàn)中的使用方法、性能參數(shù)應(yīng)與對比產(chǎn)品/申請產(chǎn)品一致。③文獻(xiàn)內(nèi)容應(yīng)能體現(xiàn)使用的方法學(xué)、結(jié)果以及該研究得出結(jié)論的可驗(yàn)證性。④申請多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)適應(yīng)癥都應(yīng)有對應(yīng)的文獻(xiàn)支持。臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)包括對比產(chǎn)品的臨床研究數(shù)據(jù)集、投訴和不良事件數(shù)據(jù)集、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)集。對比產(chǎn)品的臨床研究數(shù)據(jù)來源需合法，需獲得研究者提供的使用授權(quán)。投訴和不良事件查詢應(yīng)告知數(shù)據(jù)的來源（如查詢了哪些數(shù)據(jù)庫）、查詢的時(shí)間、查詢的字段等有助于查詢結(jié)果重現(xiàn)的信息。對所收集到的不良事件或召回等信息，需進(jìn)行分析評價(jià)。評價(jià)后認(rèn)為與對比產(chǎn)品相關(guān)的，則應(yīng)告知申報(bào)產(chǎn)品在這方面所采取的降低風(fēng)險(xiǎn)措施（如設(shè)計(jì)更改、加入新的禁忌癥等）。

在進(jìn)行同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)時(shí)，應(yīng)對臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。以治療類產(chǎn)品的研究文獻(xiàn)舉例：①研究設(shè)計(jì)：患者分組是否隨機(jī)？患者數(shù)量是否足夠？試驗(yàn)前各組情況是否相似？隨訪是否完整？時(shí)間是否足夠？是否采用了盲法？各組除了試驗(yàn)的治療措施不同外，其他醫(yī)療措施都相同嗎？②研究結(jié)果：統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用是否正確？受試者的脫落數(shù)是否過高？治療效果有多顯著？把握度有多高？③研究結(jié)論：研究結(jié)果對患者的利弊等。一般來說，隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)級別較高。如果多篇文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)報(bào)告了相似的結(jié)果，就提高了安全有效的確定性。如果多篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)中觀察到不同的結(jié)果，那么分析造成不同的原因就很有必要。出現(xiàn)的正面效果、負(fù)面影響（如不良事件、副作用等）都應(yīng)納入分析。注冊申請人通過臨床評價(jià)應(yīng)得出以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能；與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受；產(chǎn)品的臨床有效性和安全性均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。

3.臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)為未列入免臨床目錄，又無法按同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)途徑提供充分的評價(jià)資料的產(chǎn)品提供了另一條途徑。醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)可在中國境內(nèi)進(jìn)行，也允許在境外進(jìn)行。在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，需符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需進(jìn)行備案管理。臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)明確試驗(yàn)的目的，設(shè)計(jì)合理的方案，選擇有代表性的受試對象，制定有效的評價(jià)指標(biāo)，選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的要求。如進(jìn)行境外臨床試驗(yàn)，還需考慮《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

4.小結(jié)

本文從醫(yī)療器械注冊審評角度出發(fā)，結(jié)合醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)文件，對第二類醫(yī)療器械（不含體外診斷試劑）的三種臨床評價(jià)方式進(jìn)行了理解和探討。注冊申請人應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，權(quán)衡每種臨床評價(jià)方式的利弊，選擇適合的臨床評價(jià)方式，科學(xué)合理地評價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性，為產(chǎn)品獲得市場準(zhǔn)入提供充分的證據(jù)。