劉敏 重慶市藥品技術(shù)審評(píng)認(rèn)證中心 （重慶 401120）

內(nèi)容提要： 近年來(lái)，由于臨床檢查護(hù)理等需要，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)將各類醫(yī)療器械組包滅菌銷往醫(yī)療機(jī)構(gòu)，多為一次性使用。針對(duì)此類產(chǎn)品，筆者將以注冊(cè)申報(bào)資料為線索，提出該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)，以期為申報(bào)者和技術(shù)審評(píng)部門提供參考，達(dá)到規(guī)范申報(bào)資料，提高審評(píng)效率，縮短注冊(cè)周期的目的。

本文討論的無(wú)菌組合包是由幾種護(hù)理、防護(hù)、手術(shù)類醫(yī)療器械組成的一個(gè)集合。最早由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行搭配、組包、滅菌供臨床使用。隨著臨床需求量日益增長(zhǎng)，逐漸不能滿足需要?；诖?，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)臨床需要進(jìn)行組包、滅菌后銷往醫(yī)療機(jī)構(gòu)。醫(yī)生根據(jù)臨床用途一次性使用，不需要自行配置或頻繁地撕開(kāi)各種包裝，在具體診療過(guò)程中能有效縮短準(zhǔn)備時(shí)間，節(jié)省人力物力，避免交叉污染。

該類產(chǎn)品種類繁多、組件復(fù)雜、滅菌方式豐富、預(yù)期用途多樣，由于包類產(chǎn)品的特殊性，企業(yè)提交的申報(bào)資料不同程度的存在不足。筆者將針對(duì)無(wú)菌組合包類產(chǎn)品在注冊(cè)技術(shù)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行歸納總結(jié)，淺談該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)，為申報(bào)者和技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

1.綜述資料

1.1 產(chǎn)品分類和注冊(cè)單元

現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》[1]未包括組合包類，根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》[2]：多個(gè)醫(yī)療器械組包，分類與風(fēng)險(xiǎn)最高的組件一致。以無(wú)菌形式提供，分類不低于Ⅱ類。若組件均為Ⅰ類，經(jīng)滅菌處理，按Ⅱ類管理。分類編碼可根據(jù)與預(yù)期用途最直接相關(guān)的組件確定。如一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿包，導(dǎo)尿管為主要組件，分類編碼為14-05-03[1]。包類的注冊(cè)單元一般根據(jù)預(yù)期用途劃分。

1.2 產(chǎn)品名稱

名稱應(yīng)體現(xiàn)預(yù)期用途并符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》[3]，推薦命名方法：“一次性使用（無(wú)菌）+預(yù)期用途+包”。如：用于導(dǎo)尿的包稱作“一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿包”；用于輸液時(shí)消毒護(hù)理則稱作“一次性使用輸液消毒護(hù)理包”。命名不應(yīng)產(chǎn)生歧義，如用于輔助胃鏡檢查的護(hù)理包，若未包含胃鏡檢查器械，命名為“一次性使用胃鏡檢查護(hù)理包”或“一次性使用胃鏡檢查輔助包”等，不宜命名為“一次性使用胃鏡檢查包”。

1.3 結(jié)構(gòu)組成

組合包由主要組件和輔助組件組成：主要組件同預(yù)期用途直接相關(guān)，如胃管、導(dǎo)尿管、備皮刀等；輔助組件通常包括手套、醫(yī)用膠帶、醫(yī)用紗布?jí)K、護(hù)理墊等。如一次性使用胃管包由胃管、圍單、橡膠檢查手套、紗布?jí)K、棉球、塑料鑷子、器械盤組成，胃管為主要組件、其他為輔助組件。

組件根據(jù)預(yù)期用途來(lái)選擇，應(yīng)滿足臨床需要的充分必要性，如醫(yī)生的組包建議，公開(kāi)招標(biāo)、上市同類產(chǎn)品等[4]。明確組件名稱、數(shù)量、材質(zhì)和規(guī)格，如有特殊要求應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，在不改變產(chǎn)品預(yù)期用途及組件不超出規(guī)定范圍和數(shù)量的前提下，根據(jù)用戶合同要求確定[5]。組件一般均為醫(yī)療器械產(chǎn)品，添加非醫(yī)療器械組件需結(jié)合臨床便利，如器械盤、收集袋等，根據(jù)與人體接觸的性質(zhì)，對(duì)其原材料、性能、生物相容性提出要求。

不同組件來(lái)源可能不同：①自產(chǎn)；②外購(gòu)；③委托生產(chǎn)；④上述均有。列出組件來(lái)源清單，和生產(chǎn)制造信息一致。委托和外購(gòu)組件應(yīng)有質(zhì)量控制手段。外購(gòu)組件提供供貨協(xié)議和檢測(cè)報(bào)告。一般不提倡組件全部外購(gòu)或全部委外，主要是擔(dān)心質(zhì)量不便于控制。企業(yè)購(gòu)買有證產(chǎn)品生產(chǎn)商生產(chǎn)的半成品屬于委托生產(chǎn)方式，應(yīng)在質(zhì)量協(xié)議中明確質(zhì)量要求和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；如外購(gòu)無(wú)菌醫(yī)療器械作為產(chǎn)品組件，則應(yīng)結(jié)合后續(xù)工藝考慮拆包、二次滅菌影響等[4]。

1.4 規(guī)格型號(hào)

可以采用對(duì)比表、圖片、圖表對(duì)各種規(guī)格型號(hào)的不同之處加以區(qū)別。舉例：根據(jù)組件手套的型號(hào)區(qū)分組合包產(chǎn)品型號(hào)。

1.5 原材料

制作一個(gè)原材料清單便于自查，包含組件及原材料名稱和來(lái)源。材料明確生產(chǎn)商；組件和原材料名稱應(yīng)同資質(zhì)材料一致，材料若有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：如YY/T 0330-2002《醫(yī)用脫脂棉》，YY 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器用聚丙烯專用料》等，考察適用性和充分性，提供符合標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)報(bào)告。1.6包裝說(shuō)明

明確包裝材料和包裝形式：初包裝材料要與滅菌方法相適應(yīng)；包裝形式清晰闡述是將各組件獨(dú)立包裝分別滅菌后組包，或部分組件滅菌再組包，還是所有組件整體包裝再滅菌等。

2.研究資料

組合包的研究資料對(duì)產(chǎn)品全生命周期內(nèi)應(yīng)達(dá)到的安全有效性提供技術(shù)支持。根據(jù)研究結(jié)果逆向思考產(chǎn)品設(shè)計(jì)合理性，如材料選擇、組件選配、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、滅菌方式、包裝形式等。

2.1 產(chǎn)品性能研究

組合包的技術(shù)要求應(yīng)包含所有組件的性能要求。即使組件已注冊(cè)，因?yàn)榭赡軙?huì)涉及組件和原材料的來(lái)源變更：不能簡(jiǎn)單視其為有證產(chǎn)品對(duì)其降低質(zhì)量?jī)?nèi)控要求。

很多組件有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則：如婦科檢查包中的陰道擴(kuò)張器；導(dǎo)尿包中的導(dǎo)尿管、集尿袋；備皮包中的備皮刀；直腸檢查包中的肛門鏡；無(wú)菌手術(shù)包中的手術(shù)衣、洞巾；還有手套、口罩、醫(yī)用膠帶等。制定各組件性能指標(biāo)時(shí)，結(jié)合組件在包中的預(yù)期用途，考察各項(xiàng)性能指標(biāo)適用性，闡述試驗(yàn)方法的理論基礎(chǔ)和實(shí)施依據(jù)，對(duì)不適用的標(biāo)準(zhǔn)或修改的方法進(jìn)行驗(yàn)證和說(shuō)明。標(biāo)準(zhǔn)可能因?yàn)椴牧喜町悾ǜ叻肿?、金屬或其他材料）而不適用，如肛門鏡、敷料鑷等，其性能指標(biāo)根據(jù)自身特點(diǎn)或原材料標(biāo)準(zhǔn)制定，并提供充分依據(jù)；考慮材料生物相容性能否滿足產(chǎn)品預(yù)期用途。

組包方式不同，對(duì)生物學(xué)性能要求不同。若“組包后滅菌”，應(yīng)滿足“經(jīng)已確認(rèn)的滅菌過(guò)程，產(chǎn)品應(yīng)無(wú)菌”；若組包方式為：將組件分組小包裝，分別進(jìn)行滅菌或消毒，然后再組包，則分別對(duì)小包裝提出要求。如果包中有獨(dú)立包裝的消毒棉球，應(yīng)至少滿足：①消毒劑濃度/含量要求；②消毒效果要求[5]；③微生物要求：滿足無(wú)大腸桿菌、致病性化膿菌、真菌不得檢出[6]；如因材質(zhì)原因，部分組件輻照滅菌，另一部分環(huán)氧乙烷滅菌，那么除無(wú)菌要求外，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品應(yīng)有環(huán)殘要求，并關(guān)注獨(dú)立包裝間環(huán)氧乙烷持續(xù)解析的影響。

2.2 生物相容性評(píng)價(jià)

生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法主要參考GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)各組件在組合包中的用途和使用方法，詳細(xì)描述各組件：①與患者接觸方式：如無(wú)損傷表皮、損傷皮膚、黏膜、血液接觸等；②接觸時(shí)間：短期、長(zhǎng)期或持久；③材料性質(zhì)：棉制品、金屬、高分子材料或其他。參考GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》，設(shè)計(jì)合理的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)。試驗(yàn)時(shí)不應(yīng)將整包整體制樣，易造成假陰/陽(yáng)性結(jié)果：應(yīng)根據(jù)不同材料性質(zhì)、與患者接觸方式、接觸時(shí)間分組制樣，或單獨(dú)試驗(yàn)。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，針對(duì)稀釋倍數(shù)較高方能滿足要求的試驗(yàn)樣品，分析原因并考慮材料的優(yōu)選（如材質(zhì)、型號(hào)、廠家等）。

2.3 滅菌工藝研究

企業(yè)可根據(jù)組合包用途、性能結(jié)構(gòu)、是否容忍滅菌殘留（如環(huán)氧乙烷）、最難滅菌部位、再滅菌性、產(chǎn)品/包裝材料與滅菌過(guò)程間的適應(yīng)性等建立“產(chǎn)品滅菌適應(yīng)性確認(rèn)表”，確定產(chǎn)品滅菌方法。無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10-6。

常見(jiàn)滅菌方式如下：①蒸汽滅菌：對(duì)產(chǎn)品耐濕熱有較高要求，組件原材料多為高分子材料，耐熱性有限，相對(duì)少用[7]；②環(huán)氧乙烷（EO）滅菌：滅菌溫度相對(duì)低，成本較低，較為常用[8]。常見(jiàn)組件如紗布敷料由于EO難解析，不建議采用EO滅菌，如經(jīng)驗(yàn)證EO能解析至安全值也能認(rèn)可[8]。如組件有液體棉球（如石蠟棉球、酒精棉球等），EO難解析，且易產(chǎn)生新的殘留毒性，如2-氯乙醇[9]。不建議整包EO滅菌，可采用鋁箔或鍍金屬包裝，或獨(dú)立包裝，其他組件滅菌后再組包[5]。采用半周期法進(jìn)行微生物性能確認(rèn)時(shí)，生物指示劑應(yīng)放在組合包中抗力最大組件最難滅菌的位置。如一次性使用吸痰管包有吸痰管、紗布?jí)K和乳膠手套等組件，經(jīng)抗力研究后，染菌載體一般置于手套手指內(nèi)或吸痰管內(nèi)最難滅菌處[10]。③輻照滅菌：因無(wú)滅菌殘留，較受企業(yè)尤其是出口企業(yè)青睞。設(shè)備成本和安全要求較高，多為委托。該方法關(guān)鍵因素為滅菌劑量，充分考察產(chǎn)品初始污染菌，以制定合理的滅菌劑量[11]。另外，需注意組合包中高分子材料對(duì)輻照的穩(wěn)定性，如聚丙烯和聚四氟乙烯等制成護(hù)理墊或收集瓶，需進(jìn)行特殊的穩(wěn)定性處理，還要充分驗(yàn)證該方法不影響效期內(nèi)產(chǎn)品性能和預(yù)期用途。

上述滅菌方法與產(chǎn)品生物負(fù)載都有緊密聯(lián)系，包類產(chǎn)品組件較多，除了原材料和生產(chǎn)過(guò)程控制外，應(yīng)參考GB/T 19973.1-2015《醫(yī)療器械的滅菌 微生物學(xué)方法》，充分考察組合包初始污染菌，通過(guò)滅菌工藝確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，以保證滅菌效果[12]。

如組合包的外購(gòu)組件有已滅菌產(chǎn)品，組包后進(jìn)行二次消毒或滅菌時(shí)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，以證明二次消毒或滅菌不影響產(chǎn)品生物性能和物理性能。

2.4 產(chǎn)品有效期和包裝研究

組包方式和生產(chǎn)工藝不同，有效期的研究方法不同。企業(yè)需要根據(jù)實(shí)際情況對(duì)整包或各組件的有效期進(jìn)行驗(yàn)證，有的組件可能有自身有效期，如消毒劑、外購(gòu)組件等，這時(shí)應(yīng)以組件最短有效期作為組合包有效期。

3.臨床評(píng)價(jià)資料

醫(yī)療器械豁免目錄中沒(méi)有組合包內(nèi)容，可將各組件同豁免目錄產(chǎn)品分別比對(duì)，選擇合適的上市同類產(chǎn)品，充分闡述產(chǎn)品和對(duì)比品的差別與優(yōu)勢(shì)，如：是否實(shí)質(zhì)等同，是否增刪必要組件，是否優(yōu)化性能等，提交差異不影響產(chǎn)品安全有效性的說(shuō)明，并提交組包依據(jù)。如對(duì)比品注冊(cè)證過(guò)期，考慮是否因安全有效缺陷未延續(xù)注冊(cè)。若有組件不在臨床豁免范圍內(nèi)，提供該組件或組合包的臨床評(píng)價(jià)資料。對(duì)于有證產(chǎn)品組件，其在組合包中的預(yù)期用途應(yīng)和該組件注冊(cè)證批準(zhǔn)的預(yù)期用途相對(duì)一致。

4.說(shuō)明書與標(biāo)簽

說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿參照總局6號(hào)令和該產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則修訂。使用說(shuō)明中詳細(xì)描述各組件在組合包中的用途、使用方法和與患者接觸方式[4]；明確原材料信息，必要時(shí)參考有證組件的說(shuō)明書。標(biāo)簽明確內(nèi)部組件的組成與數(shù)量；告知滅菌方法和消毒劑名稱（若有）。

5.小結(jié)

近年無(wú)菌組合包類產(chǎn)品申報(bào)量呈逐年增加趨勢(shì)。企業(yè)對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成和性能認(rèn)識(shí)不同，采標(biāo)不明確，研究資料提供不全，申報(bào)資料質(zhì)量參差不齊；各省市審評(píng)中心對(duì)該類產(chǎn)品審評(píng)尺度較難統(tǒng)一。筆者在日常審評(píng)工作中，在充分學(xué)習(xí)同行前輩經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)更新的法規(guī)，總結(jié)該類產(chǎn)品審評(píng)過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)，以申報(bào)資料為主線，探討注冊(cè)相關(guān)內(nèi)容，作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性、有效性和穩(wěn)定性的參考[4,5]。望同行提出寶貴建議，以促進(jìn)該類產(chǎn)品審評(píng)注冊(cè)工作的開(kāi)展。