蔡瑤 徐加發(fā)
1 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心 (江蘇 南京 210002)
2 江蘇碩世生物科技股份有限公司 (江蘇 泰州 225300)
內(nèi)容提要: 概述審評人員參與注冊質(zhì)量管理體系核查的法規(guī)基礎(chǔ),針對在體系核查中設(shè)計開發(fā)部分發(fā)現(xiàn)的問題,結(jié)合注冊技術(shù)審評提出建議。希望從技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系核查相結(jié)合的角度為技術(shù)審評人員進一步提高審評的科學(xué)性提供參考,同時,對注冊申請人進一步強化設(shè)計開發(fā)過程的規(guī)范性,提高設(shè)計開發(fā)水平,以更好地滿足醫(yī)療器械安全和質(zhì)量的要求。
體外診斷試劑全生命周期中,技術(shù)審評環(huán)節(jié)是產(chǎn)品上市前一個重要的階段,該階段主要對擬上市產(chǎn)品的安全性和有效性進行科學(xué)評估,以確定其在技術(shù)和法規(guī)方面是否符合上市要求。注冊質(zhì)量管理體系核查環(huán)節(jié)則從人、機、料、法、環(huán)等方面重點核查注冊申請人能否持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的、安全有效的產(chǎn)品,以及是否有能力對上市后諸如儲存、運輸及技術(shù)服務(wù)等方面提供保障并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。二者相互聯(lián)系,有機結(jié)合,缺一不可。從某種程度上講,注冊申請資料是注冊申請人在質(zhì)量管理體系框架下進行的具體活動體現(xiàn)之一,是包括質(zhì)量管理體系要求在內(nèi)的,證明產(chǎn)品安全有效的支持性文件。而注冊申請資料中的絕大多數(shù)內(nèi)容均來自設(shè)計開發(fā),因此,設(shè)計開發(fā)在注冊申報資料及質(zhì)量管理體系中的重要性不言而喻。
2015年6月,原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序(暫行)》[1]。該程序明確了技術(shù)審評機構(gòu)可以參與醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查。
原江蘇省食藥監(jiān)局根據(jù)原國家食藥監(jiān)總局《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則等4個指導(dǎo)原則的通知》[2]的要求,于2015年10月20日發(fā)布了《關(guān)于實施醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則等4個指導(dǎo)原則有關(guān)事宜的通知》[3]。2018年5月8日,江蘇省食藥監(jiān)局對醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查有關(guān)程序和要求進行了修訂[4]。目前江蘇省食藥監(jiān)局認證審評中心技術(shù)審評人員已參與到三類和二類醫(yī)療器械的注冊質(zhì)量管理體系核查和生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查中,這對技術(shù)審評人員加深對醫(yī)療器械上市前過程的理解以及質(zhì)量風(fēng)險把控能力具有重要意義。
在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡稱《規(guī)范》)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》及《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》中,有專門章節(jié)對設(shè)計開發(fā)全過程進行詳細描述。2019年8月19日,國家藥監(jiān)局器械審評中心發(fā)布了器械審評中心開展注冊質(zhì)量管理體系核查現(xiàn)場審評工作的幾點事項[5]。其中提到設(shè)計開發(fā)環(huán)節(jié)重點關(guān)注以下內(nèi)容:設(shè)計開發(fā)程序文件、計劃書、決定書、圖紙、工藝流程、工藝規(guī)范、設(shè)備人員要求、評審報告、驗證方案、驗證報告、確認報告等?,F(xiàn)就檢查過程中針對設(shè)計開發(fā)部分發(fā)現(xiàn)的問題,結(jié)合設(shè)計開發(fā)過程從以下方面進行闡述:
體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立設(shè)計開發(fā)控制程序并形成文件即程序文件,這是必要條件。但程序文件包含的內(nèi)容以及是否具有可操作性需要重點關(guān)注。文件制定方面,注冊申請人只是依據(jù)《規(guī)范》要求簡單描述了設(shè)計開發(fā)過程各階段的劃分,但是對于各階段的接口以及需要配備的資源并沒有明確,導(dǎo)致整個設(shè)計開發(fā)活動不連續(xù),無法有效銜接。文件執(zhí)行層面,研發(fā)人員對程序文件不熟悉,只是片段化地知道自己執(zhí)行的某一環(huán)節(jié),過程執(zhí)行中使用的記錄表單未按要求填寫,甚至很多表單成為擺設(shè),從未在實際工作中啟用過,文件未編號無可追溯性等。風(fēng)險管理方面,風(fēng)險管理活動策劃及分析偏重于產(chǎn)品性能指標本身,忽略了產(chǎn)品實現(xiàn)(如生產(chǎn)制造、質(zhì)量控制)、操作者/使用者等環(huán)節(jié),風(fēng)險管理報告流于形式。另外,對于已有同類產(chǎn)品大量上市的情況,產(chǎn)品整體的設(shè)計開發(fā)未考慮實際情況,生搬硬套《規(guī)范》要求,文件與實際執(zhí)行情況偏差較大。
《規(guī)范》中對設(shè)計輸入有明確要求,比如產(chǎn)品預(yù)期用途/預(yù)期人群、性能指標要求、法律法規(guī)要求、風(fēng)險管理要求等,還包含標準及技術(shù)審評指導(dǎo)原則的要求。從注冊申請人角度來講,設(shè)計輸入還應(yīng)考慮競爭對手、操作者/使用對象、成本控制以及供應(yīng)鏈管理的需求等。其中,法律法規(guī)、標準和技術(shù)審評指導(dǎo)原則的要求在設(shè)計輸入時必須予以滿足。這里需要重點關(guān)注法規(guī)、標準及技術(shù)審評指導(dǎo)原則的全面性以及適用性,必要時需要參考借鑒國際標準化組織(ISO)、世界衛(wèi)生組織(WHO)、國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇(IMDRF)、美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)等組織或機構(gòu)的相關(guān)指南性文件。設(shè)計開發(fā)人員應(yīng)充分掌握理解這些要求,真正落實到設(shè)計開發(fā)過程并在文件設(shè)計及記錄中形成支持性證據(jù),而不是對各部門的文件進行簡單羅列,然后匯總形成一份設(shè)計輸入清單而已。設(shè)計輸入涉及面廣,考量因素多,需要多部門參與,統(tǒng)籌安排,共同完成。
YY/T 0287-2016標準中明確:設(shè)計輸出就是評價其是否滿足設(shè)計輸入的要求[6]。比如產(chǎn)品的主要原材料研究中,最終的設(shè)計輸出為原材料名稱、質(zhì)量標準、檢驗規(guī)程、制造商等;主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究中,最終的設(shè)計輸出為產(chǎn)品說明書、標簽、工藝配方、作業(yè)指導(dǎo)書及相應(yīng)的環(huán)境和人員要求等。結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)規(guī)律及技術(shù)審評要求,在產(chǎn)品的主要原材料研究和生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究的設(shè)計開發(fā)資料中,建議保留設(shè)計開發(fā)過程中有關(guān)成功/失敗的研究資料,以保證設(shè)計開發(fā)過程的延續(xù)性、真實性和可追溯性,也為后續(xù)的項目研發(fā)人員提供參考和借鑒。特別地,作為設(shè)計驗證和確認的體現(xiàn),注冊檢驗報告、產(chǎn)品臨床評價/試驗資料(適用時)也應(yīng)作為重要的設(shè)計輸出。
設(shè)計驗證就是設(shè)計輸入滿足設(shè)計輸出的要求,設(shè)計確認即設(shè)計輸入滿足產(chǎn)品預(yù)期用途的要求。但是有時僅有設(shè)計驗證還不行,必須要同時滿足設(shè)計確認的要求。以定量產(chǎn)品的線性范圍為例:在設(shè)計開發(fā)輸入擬定產(chǎn)品線性范圍時,如果僅從技術(shù)實現(xiàn)角度設(shè)定線性范圍的上限和下限,設(shè)計輸出(如:注冊檢驗)可以用對應(yīng)的檢驗方法(如用陰性基質(zhì)和標準品配制高濃度樣本)予以驗證,來滿足線性范圍上限和下限的要求,但是在后續(xù)的設(shè)計確認(如:臨床試驗)時,臨床實際中并無符合要求的高值臨床樣本,甚至出現(xiàn)臨床高值樣本的濃度與設(shè)計線性范圍上限相差甚遠的情況,從而導(dǎo)致無法對線性范圍上限附近區(qū)間進行確認。這也提示設(shè)計輸入除考慮產(chǎn)品性能指標本身外,應(yīng)重點關(guān)注臨床適用性。
客觀上來講,幾乎沒有設(shè)計開發(fā)過程可以完美地一次性完成。因此設(shè)計變更在設(shè)計開發(fā)過程中應(yīng)是必然事件。設(shè)計變更過程要將風(fēng)險管理貫穿于整個過程。比如原材料變更要考慮對產(chǎn)品性能指標有無影響、是否符合法律法規(guī)要求,供應(yīng)商質(zhì)控水平、供貨周期和價格是否滿足需要等。設(shè)計變更的實施應(yīng)評審并保持相應(yīng)的變更記錄,便于可追溯。必要時,設(shè)計變更后實施的設(shè)計驗證/確認應(yīng)作為設(shè)計變更過程中風(fēng)險管理的輸入。
對于體外診斷試劑而言,原材料尤其是核心原材料質(zhì)量直接決定著產(chǎn)品的質(zhì)量。注冊申請資料的原材料研究部分實質(zhì)上就是將設(shè)計開發(fā)過程數(shù)據(jù)進行匯總分析,詳實描述原材料研發(fā)過程并形成確定的質(zhì)量標準,用于指導(dǎo)前端的采購以及后端的生產(chǎn)質(zhì)檢等過程。對于存在生物安全性風(fēng)險的原材料,應(yīng)有相應(yīng)的風(fēng)險控制措施并提供相應(yīng)的證明文件。
另外,技術(shù)審評的發(fā)補意見中可能涉及諸如性能分析評估資料的完善、補充檢驗以及臨床試驗等重大修改。這種情況下建議注冊申請人按照質(zhì)量管理體系要求啟動風(fēng)險管理流程,同時按照設(shè)計變更流程進行變更評審,將相應(yīng)的內(nèi)容落實到研發(fā)生產(chǎn)及質(zhì)檢過程中,并及時更新設(shè)計開發(fā)資料及醫(yī)療器械主文檔。
YY/T 0287-2016標準中對設(shè)計轉(zhuǎn)換提出了明確要求:組織應(yīng)將設(shè)計和開發(fā)輸出向制造轉(zhuǎn)換的程序形成文件。這些程序應(yīng)確保設(shè)計和開發(fā)的輸出在成為最終生產(chǎn)規(guī)范前經(jīng)驗證適合于制造并確保生產(chǎn)能力能滿足產(chǎn)品要求。這里有兩個關(guān)鍵點:一是適合于制造。即需要通過設(shè)計轉(zhuǎn)換來確認研發(fā)設(shè)計輸出能否用于大規(guī)模的生產(chǎn)制造,這是“量”的要求;二是生產(chǎn)能力滿足需求。即通過設(shè)計轉(zhuǎn)換來驗證“人、機、料、法、環(huán)”五大要素是否具備,確保能持續(xù)穩(wěn)定地制造出合格的產(chǎn)品,這是“質(zhì)”的體現(xiàn)。對于某些類別的體外診斷試劑如免疫層析類產(chǎn)品,從實驗室的研發(fā)過程轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn),規(guī)模放大的不確定性比較明顯,涉及到的因素很多,比如抗體的批間差、標記過程的不均一性、層析材料的差異、工藝參數(shù)的影響等等。這類產(chǎn)品開展設(shè)計轉(zhuǎn)換活動尤為重要。
YY/T 0287-2016標準中對于設(shè)計開發(fā)評審的要求提到:應(yīng)根據(jù)所策劃并形成文件的安排,在適宜的階段對設(shè)計和開發(fā)進行系統(tǒng)評審。產(chǎn)品研發(fā)過程本身具有不確定性,是一個不斷試錯的過程。因此在設(shè)計開發(fā)全過程的不同階段開展設(shè)計評審十分必要。以原材料體系要求的設(shè)計評審為例,對于免疫學(xué)方法的體外診斷試劑而言,抗原抗體的配對篩選過程可能涉及到眾多的“抗體-抗體”“抗原-抗體”配對情況。通過試驗驗證適用于產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的原材料,最終的篩選結(jié)果可能僅為其中的一種或者兩種組合。在篩選過程中很多原材料僅僅使用了一次(以后不會涉及到),而且這些原材料的來源有不同的途徑,如供應(yīng)商的贈送或試用、單次極少量采購等等,這客觀上無法嚴格按照質(zhì)量管理體系的要求,對所有涉及到的所有物料建立采購清單、供方評價、采購合同等完整文件。這種情況下,通過設(shè)計評審后明確只要企業(yè)有采購記錄、付款或運輸交接記錄、研發(fā)試驗結(jié)果等能夠支撐研發(fā)過程活動的真實性證據(jù)即可。需要強調(diào)的是,此情形只適用于特定的研發(fā)過程。另一方面從體系角度,經(jīng)過前期篩選性研究確定了適合產(chǎn)品生產(chǎn)的原材料,應(yīng)按照體系要求建立完整的采購溯源鏈。
設(shè)計開發(fā)活動是產(chǎn)品全生命周期的開始,對后續(xù)各環(huán)節(jié)有著重大影響,而且涉及面廣,活動過程多,持續(xù)時間長,不確定性大。注冊質(zhì)量體系核查的重要關(guān)注點之一即是對企業(yè)已開展活動的真實性進行確認,從審評角度就是要求注冊申請人在注冊申報資料中對聲稱的內(nèi)容提供充分的支持性證據(jù)。注冊申請人應(yīng)真實完整體現(xiàn)整個研發(fā)活動的全過程,無論是研發(fā)過程中成功的還是失敗的,均應(yīng)按照要求真實保留記錄,以形成完整可溯源的研發(fā)文件體系,這也便于項目后續(xù)開發(fā)的有效銜接,避免走彎路,提高研發(fā)效率。
設(shè)計開發(fā)活動涉及到輸入、輸出、驗證、確認、轉(zhuǎn)換、變更和評審等眾多環(huán)節(jié),每個環(huán)節(jié)側(cè)重點和考慮因素又因不同的產(chǎn)品管理類別、方法學(xué)差異、產(chǎn)品實現(xiàn)形式(如自主研發(fā)、合作開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移)等有所不同。對于新開發(fā)產(chǎn)品建議設(shè)計和開發(fā)過程按照全過程進行,而對于很多已有成熟產(chǎn)品的優(yōu)化,設(shè)計變更、設(shè)計驗證及確認過程顯得更為重要。體外診斷試劑還有種較為普遍的情況就是產(chǎn)品轉(zhuǎn)移,即成熟的、已上市多年的產(chǎn)品從一方轉(zhuǎn)移給另一方,無任何配方及工藝的變化。這種情況建議更加關(guān)注設(shè)計轉(zhuǎn)化和驗證過程??偠灾?,無論哪種情形,應(yīng)該結(jié)合具體產(chǎn)品本身特點來確定設(shè)計開發(fā)過程的實現(xiàn)路徑。