史艷莉 何艷紅 摘譯

1 武漢輕工大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)與護(hù)理學(xué)院(武漢 430026)

痙攣性發(fā)聲障礙(spasmodic dysphonia,SD)或喉肌張力障礙是一種任務(wù)特異性、局灶性肌張力障礙，主要影響說話期間喉部肌肉的不隨意運(yùn)動(dòng)，對(duì)唱歌、笑、咳嗽、哭泣及喉的其他功能不產(chǎn)生影響。SD的臨床癥狀雖然已經(jīng)十分明確，但其發(fā)病機(jī)制及病因尚不清楚?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道多個(gè)腦區(qū)參與感覺運(yùn)動(dòng)整合環(huán)路，包括：初級(jí)感覺皮質(zhì)、次級(jí)感覺皮質(zhì)、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和小腦等，其結(jié)構(gòu)和功能異常是局灶性肌張力障礙發(fā)生的重要機(jī)制，同時(shí)也對(duì)感覺運(yùn)動(dòng)方面的言語產(chǎn)生具有調(diào)控作用。但是基于病因?qū)W和病理生理學(xué)的解釋仍然非常有限。具體而言，文獻(xiàn)報(bào)道中關(guān)于SD腦功能網(wǎng)絡(luò)異常是否可以被用于SD預(yù)測和鑒別診斷的神經(jīng)成像標(biāo)記尚屬未知。研究表明，局灶性肌張力障礙的患者存在靜息態(tài)連接的改變。在SD隊(duì)列研究中，基于靜息態(tài) BOLD-fMRI 數(shù)據(jù)反映結(jié)構(gòu)和任務(wù)相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)。本研究采用獨(dú)立成分分析和線性判別分析相結(jié)合的方法, 對(duì)SD臨床表型(外展型和內(nèi)收型)和遺傳型(家族性與散發(fā)性)進(jìn)行研究，提取具有一定時(shí)間相關(guān)性的特定的神經(jīng)活動(dòng)功能區(qū)，確定臨床表型和遺傳型分類的神經(jīng)標(biāo)記。

1 方法

98例SD患者根據(jù)臨床表型(AdSD和AbSD)和遺傳型(散發(fā)性SD和家族性SD)進(jìn)行分組，其中15例由于運(yùn)動(dòng)偽影過多和偶然發(fā)現(xiàn)神經(jīng)放射學(xué)征象被排除在外。最終研究組由60例散發(fā)性SD(AbSD、AdSD各30例)和23例家族性SD(AdSD 5例，AbSD 18例)以及30例年齡和性別相匹配的健康志愿者組成。所有受試者經(jīng)纖維鼻咽喉鏡確診，均為右利手，母語為英語，三個(gè)月未使用肉毒桿菌毒素注射治療，簡易精神狀態(tài)(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)估正常。

使用8通道頭線圈，Phillips 3T掃描儀采集全腦圖像。靜息態(tài) BOLD-fMRI 數(shù)據(jù)采用平面回波(EPI)序列,掃描參數(shù)如下：脈沖重復(fù)時(shí)間(TR)2 000 ms ，回波時(shí)間(TE)30 ms，翻轉(zhuǎn)角度 90°，視野范圍(FOV)240 mm，掃描層數(shù)33層，體素3 mm×3 mm×3.5 mm，掃描5 min 150 S。受試者被要求不進(jìn)行任何有目的的思維活動(dòng)，閉目清醒，呼吸平靜，并且頭部被固定，盡量不產(chǎn)生任何移動(dòng)。矢狀T1加權(quán)梯度回波序列(MPRAGE：172連續(xù)切片，1 mm3像素，TR=7.5 ms，TE=3.5 ms，F(xiàn)OV=210 mm)用于腦圖像分割和配準(zhǔn)。

使用FSL和AFNI軟件預(yù)處理靜息狀態(tài)的fMRI數(shù)據(jù)。由于數(shù)據(jù)會(huì)受到心跳、呼吸、頭動(dòng)和外界電磁信號(hào)等諸多因素的干擾，因此對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，以便后續(xù)的數(shù)據(jù)分析能夠順利進(jìn)行。預(yù)處理包括時(shí)序校正(slice timing)、頭動(dòng)校正(realign)、標(biāo)準(zhǔn)化(normalise)和空間平滑(smooth)。此外，還需要利用去線性漂移(detrend)和濾波(filter)處理時(shí)間序列，以去除低頻漂移、呼吸和心跳等高頻噪聲并提取0.01 Hz 的有效信號(hào)。

對(duì)整體腦容量做 ANOVA分析及與反映認(rèn)知功能的MMSE量表的相關(guān)性分析；所有組分、目視觀察，空間網(wǎng)絡(luò)和肌張力障礙相關(guān)的病理生理學(xué)變化使用雙回歸提取用于組間分析；基于體素的推斷統(tǒng)計(jì)使用雙重回歸的單個(gè)Z值映射來計(jì)算；采用單因素方差分析評(píng)估健康對(duì)照組和SD患者之間的差異，并進(jìn)行線性判別分析(linear discriminant analysis,LDA)。

2 結(jié)果

最初的ICA(independent component analysis)分析顯示，不同臨床表型和遺傳型的SD患者的感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(sensorimoter network,SMN)和額頂葉回(frontoparietal network,FPN)有著一些共同及特異的異常靜息態(tài)功能連接模式(FWE校正的P≤0.01)，而默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)無異常。在感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(SMN)中，與健康對(duì)照者相比，所有SD患者都表現(xiàn)出左感覺運(yùn)動(dòng)皮層、下頂葉皮層、殼核、右頂葉和雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)功能性連接的減少。散發(fā)性和家族性SD患者的比較顯示，左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層、右側(cè)軀體感覺皮層、SMA(supplementary motor area)和島葉中的功能連接發(fā)生了特異性改變，提示遺傳型對(duì)SD有潛在影響。AdSD和AbSD患者的比較顯示，不同表型SD患者右上頂葉皮質(zhì)中SMN連接存在差異。額頂葉回靜息態(tài)功能連接觀察顯示，與健康對(duì)照組相比，所有SD患者的左下頂葉皮層均表現(xiàn)為功能連接增加；與散發(fā)性SD患者相比，家族性SD患者在該區(qū)域表現(xiàn)出更多的異常。AdSD和AbSD患者的比較未顯示明顯異常的FPN連接。

基于ICA分析所得數(shù)據(jù)，使用左下頂葉皮層中的集群做線性判別分析(LDA)，其區(qū)分SD患者和健康對(duì)照值的準(zhǔn)確度為50%；采用左下頂葉和主要感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)做LDA，其分類性高達(dá)71%；引入更多的腦區(qū)不能提高LDA的分類能力(準(zhǔn)確率≤64.5%)。區(qū)分SD遺傳型時(shí)，采用左下頂葉皮層中的集群做LDA，其區(qū)分散發(fā)性和家族性SD患者的準(zhǔn)確度為68%；聯(lián)合使用左下頂葉、前運(yùn)動(dòng)和右軀體感覺皮質(zhì)做LDA，可獲得最高81%的準(zhǔn)確率；其它腦區(qū)的組合未能獲得更好的總體分類能力(準(zhǔn)確率≤ 81%)。

AdSD與AbSD患者的鑒別比較發(fā)現(xiàn)，右上頂葉皮質(zhì)區(qū)域線性判別分析(LDA)的準(zhǔn)確率為65%；聯(lián)合使用右上頂葉、初級(jí)軀體感覺皮層和前運(yùn)動(dòng)皮層做LDA，可獲得71%的準(zhǔn)確率。

3 討論

研究表明，SD患者的感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和額頂葉回表現(xiàn)出功能連接的異常，在不同臨床表型(AdSD和AbSD)的患者存在不同程度的變化，家族性和散發(fā)性患者可能受到不同遺傳因素的影響。本研究進(jìn)一步顯示，感覺運(yùn)動(dòng)和頂葉區(qū)的異常可用于識(shí)別SD的臨床表型和遺傳分型，為SD病理生理學(xué)的機(jī)制探究提供了科學(xué)依據(jù)。

研究顯示，SD患者參與控制感覺運(yùn)動(dòng)處理和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃(感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò))以及多感覺整合和語音(額頂網(wǎng)絡(luò))的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)存在較大的損傷。一直以來基底神經(jīng)節(jié)都被認(rèn)為是肌張力障礙病理生理學(xué)中的關(guān)鍵區(qū)域 ，本研究也發(fā)現(xiàn)左側(cè)殼核中功能性連接顯著減少，但是線性判別分析提示皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的異常與SD病理生理的相關(guān)性更強(qiáng)，基于左下頂葉和主要感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)進(jìn)行SD的分類也有較高的準(zhǔn)確度。這是因?yàn)镾D主要影響語言發(fā)聲，而這是一個(gè)高度依賴學(xué)習(xí)和熟練的行為，也即高度依賴于多個(gè)皮層網(wǎng)絡(luò)的精細(xì)協(xié)調(diào) 。此外，右利手個(gè)體的語音控制網(wǎng)絡(luò)由左腦半球主導(dǎo)，這可能是SD患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變主要存在于左側(cè)的重要原因。雖然目前的發(fā)現(xiàn)尚不能反駁 “殼核參與了肌張力障礙的病理生理學(xué)” 這一觀點(diǎn)，但這一區(qū)域的功能性改變似乎不能準(zhǔn)確區(qū)分SD患者和健康對(duì)照者。

與健康個(gè)體相比，所有SD患者都表現(xiàn)出左側(cè)主要感覺運(yùn)動(dòng)、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、殼核、下頂葉、雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)以及右頂葉蓋和初級(jí)聽覺皮層功能性連接的顯著減少。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層和下頂葉小葉改變的組合能區(qū)分SD患者和健康個(gè)體(準(zhǔn)確率≥71%)。頂葉皮質(zhì)在感覺運(yùn)動(dòng)界面起重要作用 ，而肌張力障礙患者頂葉皮質(zhì)活動(dòng)的減少被認(rèn)為與感覺信息的處理能力受損、感覺輸入和運(yùn)動(dòng)輸出之間的異常耦合，以及來自小腦連接的異常本體感覺輸入有關(guān)。本研究結(jié)果支持頂葉皮層在一般肌張力障礙尤其是SD的病理生理學(xué)中起重要作用，并進(jìn)一步突出了左下頂葉皮層(連同左感覺運(yùn)動(dòng)皮層)作為鑒別SD的神經(jīng)成像標(biāo)記的重要性。

SD的致病基因尚未被識(shí)別，遺傳易感因子或不完全顯性遺傳因子可能參與了SD的病理生理性變化。本研究發(fā)現(xiàn)家族性和散發(fā)性SD患者的感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)和額頂葉回有特異性改變，表明這些未知的遺傳因子對(duì)家族性和散發(fā)性SD患者的功能性連接有潛在影響。另外，僅感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的特異性改變對(duì)SD的臨床表型有影響，提示AbSD和AdSD患者的表型差異可能由他們處理和執(zhí)行特定運(yùn)動(dòng)指令的差異引起。此外，AbSD和AdSD患者各自的特異性異常嚴(yán)格局限于右側(cè)，提示其發(fā)病機(jī)制可能與兩個(gè)腦半球功能整合的異常有關(guān)?？傊煌R床表型和遺傳分型的SD有各自特異的功能性連接的改變，提示表型和遺傳特征對(duì)大腦組織的影響，以及該疾病不同表型和基因分型背后不同的、多因子的病理生理學(xué)途徑。

(摘譯自：Battistella G,Fuertinger S,Fleysher L,et al.Cortical sensorimotor alterations classify clinical phenotype and putative genotype of spasmodic dysphonia[J].European Journal of Neurology,2016,23:1517.)