史芳

【摘要】 目的：研究康萊特注射液聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌（NSCLC）效果及對癌因性疲乏、血清腫瘤標記物和預后的影響。方法：選取2014年1月-2016年5月于本院治療的NSCLC患者92例，按照治療方法的不同分為觀察組（n=48）與對照組（n=44）。對照組給予吉西他濱+順鉑（GP）化療方案，觀察組給予康萊特注射液與GP化療聯(lián)合治療方案。比較兩組治療效果、癌因性疲乏評分、血清腫瘤標記物水平、毒副反應及預后情況。結果：觀察組治療有效率與疾病控制率均明顯高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組各項癌因性疲乏評分均高于治療前（P<0.05）;治療后，觀察組行為疲乏、情感疲乏及認知疲乏評分均明顯低于對照組（P<0.05）。治療后，兩組癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA-125）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及腫瘤特異性生長因子（TSGF）水平均明顯低于治療前（P<0.05）;治療后，觀察組CA-125、CYFRA21-1及TSGF水平均明顯低于對照組（P<0.05）。治療后，兩組肝、腎功能損害情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），觀察組胃腸道反應與骨髓抑制發(fā)生率均明顯低于對照組（P<0.05）。觀察組總生存期為29（21，33）個月，無進展生存期為20（13，25）個月，均明顯長于對照組的19（12，25）、15（11，19）個月，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組3年總生存率為25.00%、3年無進展生存率為12.50%，對照組3年總生存率為13.64%、3年無進展生存率6.82%，兩組3年總生存率與無進展生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：與單純化療方法相比，康萊特注射液聯(lián)合化療治療NSCLC臨床效果顯著，能有效改善癌因性疲乏，降低血清腫瘤標記物水平，提高預后，減少毒副反應，安全性高，具有很好的推廣價值。

【關鍵詞】 康萊特注射液 化療 非小細胞肺癌 癌因性疲乏 腫瘤標記物

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Kanglaite Injection combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC） and its influence on cancer-related fatigue， serum tumor markers and prognosis. Method： A total of 92 patients with NSCLC treated in the hospital from January 2014 to May 2016 were selected. They were divided into observation group （n=48） and control group （n=44） according to different treatment methods. The Control group was treated with Gemcitabine + Cisplatin （GP） chemotherapy， while the observation group was treated with Kanglaite Injection combined with GP chemotherapy. The therapeutic effect， score of cancer-related fatigue， levels of serum tumor markers， toxic and side effects and prognosis were compared between the two groups. Result： The effective rate of treatment and disease control rate in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the all scores of cancer-related fatigue in the two groups were higher than those before treatment （P<0.05）. After treatment， the scores of behavioral fatigue， emotional fatigue and cognitive fatigue in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA-125）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） and tumor specific growth factor （TSGF） in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. After treatment， the levels of CA-125， CYFRA21-1 and TSGF in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， there were no significant differences in liver and kidney damage between the two groups （P>0.05）， and the incidence rates of gastrointestinal and bone marrow suppression in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The total survival time of the observation group was 29 （21， 33） months， and the progression free survival time was 20 （13， 25） months， which were significantly longer than 19 （12， 25） and 15 （11， 19） months of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The 3-year overall survival rate was 25.00% and the 3-year progression-free survival rate was 12.50% in the observation group， while the 3-year overall survival rate was 13.64% and the 3-year progression-free survival rate was 6.82% in the control group. There were no significant differences between the two groups in 3-year overall survival rate and progression-free survival rate （P>0.05）. Conclusion： Compared with chemotherapy alone， Kanglaite Injection combined with chemotherapy has significant clinical efficacy on NSCLC. It can effectively improve cancer-related fatigue， reduce serum tumor markers levels， improve prognosis and reduce toxic and side effects， with high safety and good promotion value.

[Key words] Kanglaite Injection Chemotherapy NSCLC Cancer-related fatigue Tumor markers

First-authors address： Jiangxi Provincial Chest Hospital， Nanchang 330100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.010

惡性腫瘤是一種非傳染性慢性疾病，嚴重威脅著人類健康，肺癌作為常見的腫瘤疾病，其發(fā)病率、死亡率極高且近年來有逐步上升的趨勢[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）包括鱗癌、腺癌及大細胞癌，其發(fā)病率占所有肺癌疾病的85%以上，臨床常表現(xiàn)為胸痛、低熱、咳嗽及痰中帶血，由于大部分患者確診時已屬晚期，導致治療效果及預后較差，死亡率極高，不僅給患者身心健康造成巨大傷害，也加重了家庭的負擔[2]。目前，針對NSCLC患者臨床上常采用的治療方式是化療，雖能在一定程度上改善患者癥狀，但需長期用藥，易導致患者不耐受，且化療藥物毒副作用強烈，使得治療效果不理想及治療后生存率低[3]。近年來，隨著肺部惡性腫瘤研究的不斷深入，臨床治療應著重長期效果，以改善臨床癥狀、提高患者生活質量及生存率為目標。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥康萊特注射液作為輔助藥物用于治療NSCLC時，能顯著增加臨床療效，減少毒副反應、提高預后，在臨床治療中取得了不錯的治療效果[4]。因此，本研究對NSCLC患者采用了康萊特注射液與化療相結合的治療方案，觀察臨床療效并探索其對癌因性疲乏、血清腫瘤標記物和預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2016年5月于本院接受治療的NSCLC患者92例進行研究。納入標準：臨床癥狀、病理學、細胞學檢查均符合NSCLC診斷標準[5];Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分≥60;預計生存期≥4個月;年齡18～75歲;無化療禁忌證。排除標準：對本研究藥物過敏;1個月內未接受過與本研究相關治療;患有其他腫瘤疾病;器官衰竭及肝腎功能嚴重障礙;精神疾病者。按治療方式的不同分為觀察組（n=48）與對照組（n=44）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組給予注射用鹽酸吉西他濱（生產廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20030104，規(guī)格：200 mg）與注射用順鉑（凍干型）（生產廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司;批準文號：國藥準字H20040813，規(guī)格：30 mg）聯(lián)合化療方案，吉西他濱用法用量：化療第1、8天，1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，21 d為1個周期;順鉑用法用量：化療第1～3天，75 mg/m2靜脈滴注1 h，21 d為1個周期。在對照組聯(lián)合化療方案的基礎上，觀察組給予康萊特注射液（生產廠家：浙江康萊特藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字Z10970091，規(guī)格：100 mL︰10 g），100～200 mL靜脈滴注，從化療第1天開始，1次/d。21 d為1個周期，兩組均進行4個周期的治療。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）兩組治療效果比較。按照實體瘤療效評價標準對治療效果進行評估。完全緩解：治療后，病灶消失，且持續(xù)時間超過4周;部分緩解：治療后，腫塊縮小程度≥50%，且持續(xù)時間超過4周;穩(wěn)定：腫塊縮小程度<50%，或擴大程度≤25%;疾病進展：治療后，腫塊擴大程度≥25%，或出現(xiàn)新病灶[6]。治療有效=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。（2）兩組癌因性疲乏評分比較。采用疲乏評分量表對兩組治療前后進行軀體、行為、情感及認知維度評分，其中0～3分為無疲乏或輕度疲乏，4～6分為中等疲乏，>6分為重度疲乏[7]。（3）兩組血清腫瘤標記物比較。分別于治療前后收集兩組血清樣本，采用電化學發(fā)光免疫法測定并比較癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA-125）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及腫瘤特異性生長因子（TSGF）的水平。（4）兩組毒副作用發(fā)生情況比較。根據抗癌藥物毒性反應分度標準，將毒副作用分為0～Ⅳ度（度數越高，毒副反應越嚴重），比較治療期間兩組患者毒副反應發(fā)生率[8]。（5）兩組預后比較。比較兩組3年總生存率及3年無進展生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，等級資料采用秩和檢驗;用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存時間用M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗，生存率比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、臨床分期及病理類型一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療效果比較 觀察組治療有效率與疾病控制率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后癌因性疲乏評分比較 治療前，兩組各項癌因性疲乏評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，兩組各項癌因性疲乏評分均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后，觀察組行為疲乏、情感疲乏及認知疲乏評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血清腫瘤標記物比較 治療前，兩組CEA、CA-125、CYFRA21-1及TSGF比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組CEA、CA-125、CYFRA21-1及TSGF均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后，研究組CA-125、CYFRA21-1及TSGF水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組毒副反應情況比較 兩組肝、腎功能損害情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），觀察組胃腸道反應與骨髓抑制發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

2.6 兩組預后比較 觀察組總生存期為29（21，33）個月，無進展生存期為20（13，25）個月，均明顯長于對照組的19（12，25）、15（11，19）個月，差異均有統(tǒng)計學意義（U=10.459、6.457，P<0.05）。觀察組3年總生存率為25.00%（12/48）、3年無進展生存率為12.50%（6/48）;對照組3年總生存率為13.64%（6/44）、3年無進展生存率為6.82%（3/44），兩組3年總生存率與無進展生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（字2=1.884、0.319，P>0.05）。

3 討論

分子生物學研究發(fā)現(xiàn)，多種基因異常的累積是引起惡性腫瘤的重要原因。在正常情況下，細胞的分裂、生長發(fā)育處于一種增長/抑制的動態(tài)平衡中，受體內多種生物信息共同調控，當基因突變、平衡打破，細胞則開始不正常增殖，而抑癌基因異常通常是引起腫瘤發(fā)生的直接因素[9]。NSCLC病因較多，大部分由吸煙、環(huán)境輻射、職業(yè)、遺傳等因素造成，目前NSCLC的發(fā)病機制尚未完全清晰，但多數學者認為人類在長期接觸環(huán)境中的危險致病因素時，抑癌基因相繼點發(fā)生突變、缺失、插入，致使其功能喪失，原癌基因隨即被激活，引發(fā)癌癥，此外有研究發(fā)現(xiàn)，基因組DNA異常甲基化可能在肺癌腫瘤的整個發(fā)展過程中扮演著重要的角色[10-11]。用化學藥物直接作用于腫瘤細胞，以防止癌細胞增殖、轉移，且最終消滅癌細胞的全身治療方式，被稱之為“化療”，化療是臨床上最常用的惡性腫瘤治療方式[12]。本研究中，兩組采用化療治療后，臨床癥狀均得到一定程度的改善，證實其治療的有效性。而觀察組治療效果更好，癌因性疲乏、安全性明顯優(yōu)于對照組，這與康萊特注射液的運用有關，證明康萊特注射液輔助化療治療效果更佳。

癌因性疲乏是指患者能主觀感受到的持續(xù)、痛苦的疲憊感覺[13]。由于腫瘤細胞的增殖、轉移、釋放毒素以及化學藥物的使用，NSCLC晚期患者免疫系統(tǒng)受損，產生消化功能障礙及神經毒性，造成食欲下降、恐懼以及焦慮，癌因性疲乏帶來的強烈痛苦感受嚴重降低了患者的生活質量[14]。中醫(yī)理論認為，肺癌辨證不外乎正氣虛而邪毒勝，毒邪入侵，氣機阻滯，導致血瘀痰毒，機體經絡閉塞，腫瘤發(fā)病[15]。康萊特注射液來源于中藥薏苡仁的抗癌活性成分，其進入人體后能拮抗腫瘤細胞G2/M期的分裂，影響其大量增殖，下調原癌基因Bcl-2表達，上調抑癌基因bax、P52的表達及磷酸化，抑制腫瘤細胞血管形成，從而導致腫瘤細胞的凋亡[16]。此外，康萊特注射液可提高機體免疫力，發(fā)揮逆轉耐藥、抗惡病作用，緩解無力衰竭、食欲減退、極度消瘦的發(fā)生發(fā)展，有效改善了化療后的癌因性疲乏現(xiàn)象。故本研究中，觀察組的治療效果、癌因性疲乏情況均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），與陳開杰等[17]應用康萊特注射液輔助治療NSCLC更為安全有效的結論相一致。

腫瘤標記物是指在腫瘤細胞刺激下，宿主產生的含量遠遠高于正常值的物質，或者由腫瘤細胞產生并分泌入血的物質，腫瘤標記物具有特異性強、敏感性高的特點，常用于作為診斷肺癌的黃金標準[18]。CEA是一種酸性糖蛋白，在肺癌患者體內呈現(xiàn)高表達，有研究發(fā)現(xiàn)，30%～65%的NSCLC患者體內CEA有著不同程度的高表達;CA-125是腫瘤標志急性炎癥介質，在患者體內呈現(xiàn)高表達，能通過誘使白細胞向病灶部位聚集、釋放炎癥因子以引發(fā)炎性反應;CYFRA21-1大量分布于上皮組織中，其含量在鱗癌、腺癌患者血清中極高，而在健康人群中含量較低;TSGF是近年來發(fā)現(xiàn)的由腫瘤細胞產生的惡性生長因子，其在病理條件下能促進腫瘤細胞及血管的快速生長，加重癌癥病情發(fā)展[19]。故上述各指標在評價NSCLC診斷、治療及預后效果中具有十分重要的參考價值。本研究中，觀察組CA-125、CYFRA21-1及TSGF水平均明顯低于對照組（P<0.05），這可能與康萊特注射液與化療聯(lián)合作用發(fā)揮療效有關，化學藥物直接作用于腫瘤細胞，致使其損傷死亡，而康萊特注射液能提高機體抵抗力，上調抑癌基因表達，阻礙惡性細胞血管生成，兩種方法聯(lián)用能從多種角度降低腫瘤細胞活力，進一步縮小腫瘤面積[20]。同時，研究組聯(lián)用康萊特注射液顯著降低了毒副反應的發(fā)生率，有效提高了患者生存期。

綜上所述，康萊特注射液聯(lián)合化療治療方案對NSCLC臨床療效顯著，較常規(guī)化療方法，可有效改善患者臨床癥狀，減少癌因性疲乏，降低血清腫瘤標記物水平，提高患者預后，減少毒副反應，安全性高，建議臨床推廣。

參考文獻

[1]陳光朋，付萬壘，楊坤富，等.miR-182調控RECK信號通路在非小細胞肺癌進展中的作用[J].解放軍醫(yī)學雜志，2015，40（4）：309-314.

[2]董思遠，張林.亞肺葉切除治療老年Ⅰ期非小細胞肺癌進展[J].中國肺癌雜志，2017，20（10）：56-60.

[3]宋勇，高健偉.精準醫(yī)學時代的晚期非小細胞肺癌內科治療進展[J].醫(yī)學研究生學報，2017，30（11）：1121-1127.

[4]連寶濤，黃超原，莊振杰，等.康萊特注射液聯(lián)合放療用于非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價[J].中國藥房，2016，27（12）：1634-1637.

[5]中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，1999.

[6]楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準-RECIST[J].循證醫(yī)學，2004，4（2）：85-90，111.

[7]吳挺，王蕙琴.同步放化療聯(lián)合鞏固化療與序貫放化療對老年晚期非小細胞肺癌患者血清Chemerin水平及預后的影響比較[J].中國老年學雜志，2019，39（5）：61-63.

[8]周陽，徐燕，趙靜，等.長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺三線以后治療晚期非小細胞肺癌的療效和不良反應[J].中國肺癌雜志，2015，18（6）：351-357.

[9]樊根濤.巨噬細胞移動抑制因子在腫瘤發(fā)病機制中的研究進展[J].醫(yī)學研究生學報，2013，26（1）：77-79.

[10] Wu Y，Liu H B， Ding M，et al.The impact of E-cadherin expression on non-small cell lung cancer survival：a meta-analysis[J].Mol Biol Rep，2012，39（10）：9621-9628.

[11] Hui L，Zhang S，Dong X，et al.Prognostic significance of twist and N-cadherin expression in NSCLC[J].PLoS One，2013，8（4）：e62171.

[12]錢國安，王維利，陳艷，等.腫瘤化療患者焦慮、抑郁的非藥物干預研究進展[J].中華護理雜志，2012，47（3）：280-282.

[13]丁金霞，王婷，王維利，等.化療期癌癥患者癌因性疲乏與生命質量的研究[J].中華疾病控制雜志，2015，19（5）：462-465.

[14]李琛，王笑民.癌因性疲乏治療研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（4）：1177-1180.

[15]劉敏，章永紅.晚期非小細胞肺癌中西醫(yī)結合治療臨床研究[J].南京中醫(yī)藥大學學報，2013，29（2）：138-140.

[16]王媛，惠雙，李敏，等.康萊特注射液用于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（23）：2354-2356.

[17]陳開杰，巫桁錁，劉曉玲.康萊特注射液輔助治療非小細胞肺癌的療效觀察[J].中國藥房，2013，24（12）：1110-1111.

[18]汪廣杰，王東，張濤.血清多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價值[J].重慶醫(yī)學，2015，44（13）：1759-1761.

[19]李海燕，劉紅，王靜，等.腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的價值[J].中國老年學雜志，2012，32（1）：46-48.

[20]俞麗華，王增，劉孟娟.2009-2012年浙江省11家醫(yī)院肺癌患者康萊特注射液應用分析[J].中國藥房，2014，25（27）：2567-2569.

（收稿日期：2019-10-18） （本文編輯：田婧）