俞舒舒 王彥林

上海交通大學(xué)附屬國(guó)際和平婦幼保健院(200030 )

先天性心臟病(簡(jiǎn)稱先心病)的發(fā)生率一直處于我國(guó)出生缺陷第一位，活產(chǎn)兒中發(fā)病率為6‰～12‰[1]。其病因非常復(fù)雜，目前較普遍的觀點(diǎn)是遺傳及環(huán)境因素，但僅20%的原因已知[2]。近年來，隨著高科技的普及，人們的生活習(xí)慣、生活方式、飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變，甚至部分人的受孕方式也發(fā)生了改變。一些新型的環(huán)境污染，比如噪音、輻射、化學(xué)物質(zhì)、孕期微環(huán)境也成為先心病重要的發(fā)病原因。因這些環(huán)境因素相對(duì)具有一定的可控性和可預(yù)防性，因此在先心病發(fā)病原因不明的情況下，探討環(huán)境因素與先心病的發(fā)病關(guān)系，能夠在一定程度上預(yù)防先心病的發(fā)生、降低先心病的發(fā)病率。新型環(huán)境因素按其性質(zhì)又可分為物理因素、化學(xué)因素、生物因素、微環(huán)境等。本文以當(dāng)前熱點(diǎn)的新型環(huán)境因素為切入點(diǎn)對(duì)先心病的發(fā)病原因加以綜述。

1 物理因素

物理因素主要包括噪音、輻射、高溫等，隨著科技的進(jìn)步和社會(huì)的發(fā)展，人們的工作、生活環(huán)境中充斥著各類電器、移動(dòng)通訊設(shè)備、辦公設(shè)備，如經(jīng)常使用微波爐、電磁爐、生活在高壓電場(chǎng)下、操作電腦或打印機(jī)、處于噪音、高溫環(huán)境。這些物理因素在一定程度上導(dǎo)致生育能力下降及出生缺陷的發(fā)生。

1.1 噪音

一項(xiàng)病例隊(duì)列研究表明噪音環(huán)境可能引起子代先心病的發(fā)生[3]。如果孕婦工作或生活的環(huán)境周圍有歌舞廳、公路、大型變壓器或水泵等，其產(chǎn)生的低頻噪聲(<20HZ)與人體臟腑的頻率接近，引起共振，導(dǎo)致孕婦整個(gè)機(jī)體狀態(tài)下降，使子代先心病的發(fā)病率上升。另外孕婦處于嘈雜的環(huán)境中容易產(chǎn)生不良的精神情緒反應(yīng)，出現(xiàn)內(nèi)分泌功能紊亂進(jìn)而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。因此，圍孕期婦女應(yīng)盡量遠(yuǎn)離噪音環(huán)境，為自己和胎兒提供一個(gè)安靜的生活及工作環(huán)境。

1.2 輻射

輻射包括核輻射、X射線或CT電離輻射、電磁輻射等?，F(xiàn)代生活中較常接觸的輻射是電磁輻射，包括手機(jī)接通瞬間或充電通話時(shí)、電熱毯通電后、微波爐開啟后。孕早期如果每天處于這些電磁輻射中，易使胎兒大腦、神經(jīng)、心臟等重要器官發(fā)生畸形。此外，常見的輻射還包括X射線或CT輻射，孕前3個(gè)月內(nèi)暴露于這些輻射的孕婦其子代發(fā)生大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的幾率增加[4]。這些輻射的致畸效應(yīng)是累積的，在妊娠前3周，輻射劑量高于1Gy可導(dǎo)致流產(chǎn)[5]，4周后可出現(xiàn)器官畸形和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。如果已處于備孕狀態(tài)，應(yīng)盡量避免X線或CT檢查。

1.3 高溫

妊娠前3個(gè)月暴露于高溫環(huán)境子代先心病的發(fā)生率增加，最受關(guān)注的高溫環(huán)境是孕期發(fā)熱。Dreier等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，結(jié)果顯示孕早期發(fā)熱(≥39.0℃)其子代發(fā)生先心病、神經(jīng)管缺陷、口裂的風(fēng)險(xiǎn)是孕期未發(fā)熱的1.5～3倍，可能是由于發(fā)熱引起熱休克反應(yīng)，從而抑制蛋白質(zhì)的合成和細(xì)胞增殖，干擾或損害胎兒的發(fā)育。除此之外，環(huán)境高溫與先心病的發(fā)生也有關(guān)系。Auger等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析顯示，孕2～8周暴露于高溫環(huán)境(日溫度≥30℃)的天數(shù)與子代房間隔缺損的發(fā)生有顯著的正相關(guān)性，與復(fù)雜型先心病未見關(guān)聯(lián)；同時(shí)熱水浴或蒸桑拿也與先心病的發(fā)生有關(guān)。孕期尤其是孕2～8周，孕婦應(yīng)該讓自己處于一個(gè)舒適的環(huán)境溫度中。

2 化學(xué)因素

隨著工業(yè)的飛速發(fā)展，環(huán)境中的化學(xué)污染物質(zhì)不斷增多。許多化學(xué)物質(zhì)(重金屬、各種氣態(tài)污染物、室內(nèi)裝修產(chǎn)生的有毒氣體、農(nóng)藥、煙酒、劣質(zhì)化妝品、染發(fā)劑等)能使子代先心病的發(fā)生率增加。因此近年來引起先心病的化學(xué)因素也成為了研究熱點(diǎn)。

2.1 空氣污染

2.1.1室外空氣污染隨著汽車尾氣增加、煤炭燃料的燃燒、工業(yè)企業(yè)的污物排放，空氣污染、霧霾天氣越來越嚴(yán)重?？諝庵兄饕廴疚镉卸趸?、氮氧化物、懸浮顆粒、可吸入顆粒。孕早期暴露于高濃度的O3能夠?qū)е伦哟刃牟〉陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。高濃度的PM2.5與子代大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位發(fā)生相關(guān)。粒徑<10μm可吸入物顆粒物(PM10)與肺動(dòng)脈瓣狹窄和膜周室間隔缺損發(fā)生率增加有關(guān)。妊娠3～8周暴露在PM10增加某些類型先心病的發(fā)生[9]。

2.1.2室內(nèi)空氣污染繼煤煙和光化煙霧型污染后，現(xiàn)代人類正進(jìn)入以“室內(nèi)空氣污染”為標(biāo)志的“第三污染時(shí)期”，室內(nèi)的空氣污染中又以裝修污染最為常見。一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究顯示，子代先心病的發(fā)生與孕婦接觸翻新住房顯著相關(guān)[10]。在孕前3個(gè)月、妊娠早期或新房裝修后1個(gè)月內(nèi)搬進(jìn)新房，則子代患圓錐動(dòng)脈缺損或異常靜脈回流的風(fēng)險(xiǎn)增加。裝修后甲醛清除劑、空氣清新劑的使用其實(shí)也影響了室內(nèi)空氣，增加了子代出生缺陷的概率。對(duì)于備孕、孕早期的婦女應(yīng)盡量在新房裝修1月后入住，霧霾天氣嚴(yán)重時(shí)出門需戴口罩。

2.2 水質(zhì)污染

酚類物質(zhì)的過度使用致伊麗莎白河河水中多環(huán)芳(PAHs)沉積，河中斑馬魚心臟畸形的發(fā)生率增大[11]。河水中的有毒物質(zhì)不僅有多環(huán)芳、還常含有銅、汞等金屬、二氯乙烷、乙二醇等有機(jī)毒物。近年來我國(guó)飲用水主要通過氯化消毒。但滅菌消毒過程中常伴有消毒副產(chǎn)物的產(chǎn)生(三氯乙烯、三鹵甲烷和鹵乙酸)。三氯乙烯(TCE)的暴露與人類和動(dòng)物先心病的形成有關(guān)[12]，其影響分裂期的內(nèi)皮細(xì)胞(如血管)代謝，抑制熱休克蛋白反應(yīng)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。建議家用水在使用前再次使用明礬或凈水器凈化。

2.3 重金屬污染

隨著化妝品(祛斑霜、美白霜等)、染發(fā)劑的使用、海鮮食品的食用，越來越多的汞、鉛、砷、鎘等重金屬沉積于母體的頭發(fā)、血液中。意大利一項(xiàng)關(guān)于孕期接觸重金屬污染物的研究表明，孕早期母體暴露于鉛、汞、鎘等重金屬污染物與子代心臟發(fā)育不全、神經(jīng)發(fā)育異常成正相關(guān)[13]。因此，孕期婦女應(yīng)盡量減少美白、祛斑，染發(fā)劑的使用。

2.4 營(yíng)養(yǎng)素

2.4.1葉酸葉酸是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，孕期補(bǔ)充適量的葉酸對(duì)胎兒神經(jīng)管畸形的發(fā)生具有預(yù)防作用，但葉酸對(duì)預(yù)防先心病的作用還有爭(zhēng)議。Mao 等[14]研究顯示，孕期常規(guī)補(bǔ)充葉酸或食入含葉酸的食物可降低某些亞型先心病的風(fēng)險(xiǎn)，并提出孕期延長(zhǎng)葉酸的補(bǔ)充時(shí)間(≥3個(gè)月)能進(jìn)一步降低子代先心病的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論與早期進(jìn)行的多項(xiàng)研究結(jié)論一致?？赡苁侨~酸缺乏引起亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性，C677T、A1298C多態(tài)性使MTHFR酶活性降低， MTHFR是葉酸/高半胱氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，從而導(dǎo)致高半胱氨酸血癥引起先心病[15-16]。但Leirgul 等[17]一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)孕期補(bǔ)充葉酸能增加某些亞型先心病的發(fā)生率。因此孕期補(bǔ)充葉酸是否一定能降低先心病的發(fā)生，還需進(jìn)一步研究。

2.4.2微量元素維生素A在早期心臟的形成中發(fā)揮重要的作用，缺乏可導(dǎo)致胚胎心臟發(fā)育異常，甚至胚胎死亡。異常甲基化是維生素A缺乏導(dǎo)致先心病的關(guān)鍵機(jī)制之一[18]。Gilboa等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究示子代先心病的發(fā)生與母體孕期維生素E攝入量不足也有密切關(guān)聯(lián)。Koster 等[20]研究示孕期體內(nèi)適宜的維生素D能降低子代先心病的發(fā)生率。我國(guó)一項(xiàng)多中心研究示孕婦鋅含量低可能導(dǎo)致子代先心病的發(fā)生率增高，高濃度的銅會(huì)增強(qiáng)其關(guān)聯(lián)。但是隨著人們?cè)衅诒＝∫庾R(shí)的提高，微量元素的補(bǔ)充又面臨一個(gè)補(bǔ)充過量的問題，因此，需要進(jìn)一步探討微量元素補(bǔ)充適宜量的問題。

2.5 吸煙

Sullivan 等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究示妊娠早期母親吸煙與子代肺動(dòng)脈瓣異常、肺動(dòng)脈異常及孤立性房間隔缺損的發(fā)生有密切的關(guān)聯(lián)。雖說主動(dòng)吸煙孕婦占少數(shù)，但孕期孕婦被動(dòng)吸煙接觸煙草煙霧環(huán)境的幾率仍是很大。一項(xiàng)研究將母親在家中和(或)工作場(chǎng)所中接觸煙草煙霧時(shí)間超過15min/d的孕婦作為煙草煙霧環(huán)境(ETS)接觸者的研究對(duì)象，研究示母親ETS的暴露與子代房間隔缺損的發(fā)生顯著相關(guān)[22]。除此之外，家庭收入低、教育水平低、父親飲酒與孕婦ETS暴露具有協(xié)同作用，能增加子代先心病的發(fā)生。作為備孕期、孕期的準(zhǔn)爸爸、準(zhǔn)媽媽應(yīng)自覺戒煙、戒酒。

2.6有機(jī)溶劑

有機(jī)溶劑在生活中隨處可見，包括印刷或干洗店、制造業(yè)、手工業(yè)、化妝品(染發(fā)劑、指甲油去除劑)、有機(jī)磷農(nóng)藥等。孕期接觸油漆、染料、涂料等有機(jī)溶劑可增加先心病的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，有機(jī)磷農(nóng)藥、草甘膦等已被證實(shí)具有生殖毒性和致畸作用[23]。孕前3個(gè)月母親接觸農(nóng)藥(滅鼠劑和除草劑)是子代大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的危險(xiǎn)因素，孕婦孕早期應(yīng)盡量避免接觸這些有機(jī)溶劑。

2.7 膳食模式

隨著各國(guó)飲食文明的改變，當(dāng)今世界形成“四大經(jīng)典模式”膳食結(jié)構(gòu)：富裕型模式、溫飽型模式、營(yíng)養(yǎng)模式、地中海模式。孕期膳食結(jié)構(gòu)為富裕型的女性，其子代患有室間隔缺損的可能性是溫飽型的1.2倍[24]。孕期攝入魚類和海產(chǎn)品，可以降低子代先心病的風(fēng)險(xiǎn)。2016中國(guó)營(yíng)養(yǎng)膳食指南提出孕婦的膳食應(yīng)營(yíng)養(yǎng)均衡，不能一味追求富裕型膳食。

3 生物因素

妊娠早期TORCH病毒感染與子代先心病的發(fā)生有密切關(guān)系[25]。近年來一些新型病毒的出現(xiàn)也影響了子代的發(fā)育。巴西的一項(xiàng)研究報(bào)告指出先天性寨卡綜合征的嬰兒中非復(fù)雜型先心病的發(fā)病率增加。Orofino 等[26]的研究同樣表明宮內(nèi)暴露于寨卡病毒(ZIKV)的嬰兒其先心病的發(fā)病率較高，但沒有嚴(yán)重到需要立即進(jìn)行干預(yù)。一項(xiàng)回顧性出生隊(duì)列研究示妊娠期間感染流感病毒子代先心病的發(fā)病率也增高[27]。所以應(yīng)當(dāng)對(duì)有TORCH感染史、養(yǎng)寵物者、不良生育史、急性感染表現(xiàn)的備孕婦女進(jìn)行TORCH篩查。孕期應(yīng)盡量避免去人流量多的公共場(chǎng)合，避免流感的發(fā)生。

4 微環(huán)境

4.1 情緒

孕期不良情緒是新生兒出生缺陷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。孕產(chǎn)婦產(chǎn)前出現(xiàn)焦慮、緊張、抑郁、悲傷等不良情緒子代先心病的風(fēng)險(xiǎn)增加[28]，可能是腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素的分泌增多，阻礙細(xì)胞的分化，影響胎兒組織、器官的形成，從而導(dǎo)致子代先心病的發(fā)生。美國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究示，母親社會(huì)支持包括情感、經(jīng)濟(jì)以及日常事務(wù)支持，對(duì)子代大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位的發(fā)生起保護(hù)作用。在孕期孕婦要學(xué)會(huì)調(diào)控自己的情緒，盡量不要受不良情緒的影響。

4.2 輔助生殖技術(shù)

近年來隨著不孕不育人口數(shù)目的增加，輔助生殖技術(shù)作為一項(xiàng)新的技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，輔助生殖技術(shù)又分為人工授精(AI)、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、卵胞漿單精子注射(ICSI)、凍融胚胎移植(FET)、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)，這項(xiàng)技術(shù)是否安全，仍值得討論。Giorgione等[29]對(duì)IVF/ICSI與子代先心病的相關(guān)性進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，研究示IVF / ICSI和自然受孕組中子代CHD的發(fā)生率分別為337/25856(1.30%)和1952/287995(0.68%)，高于自然受孕組。然而Iwashima等[30]一項(xiàng)病例對(duì)照研究示輔助生殖技術(shù)并不增加其子代先心病的發(fā)病率。

新型環(huán)境因素種類繁多，除孕婦居住、生活、工作的外在環(huán)境外，還包括胚胎所處的微環(huán)境(高血糖、試管嬰兒高雌激素水平等)。這些因素之間相互作用，導(dǎo)致評(píng)估環(huán)境因素對(duì)妊娠結(jié)局的確切影響比較困難，因此目前所獲得的部分研究結(jié)論尚存爭(zhēng)議。 應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)流行病學(xué)研究，為先心病的一級(jí)預(yù)防提供更為有力的理論依據(jù)。在今后發(fā)展中應(yīng)進(jìn)一步重視環(huán)境保護(hù)，重視環(huán)境污染對(duì)胎兒的致畸性。除此之外，還要重視孕婦心理環(huán)境、微環(huán)境的管理。