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維生素D在復發(fā)性流產(chǎn)中的免疫作用機制與研究進展

2019-01-16 14:52李仁燕楊學妞李練兵馬明福徐曉鷗
中國計劃生育學雜志 2019年3期
關鍵詞:母體流產(chǎn)內(nèi)膜

李仁燕 楊學妞 李練兵 馬明福 徐曉鷗

1.重慶市人口和計劃生育科學技術研究院,國家衛(wèi)生計生委出生缺陷與生殖健康重點實驗室(400020);2.重慶市人口和計劃生育科學技術研究院附屬醫(yī)院

復發(fā)性流產(chǎn)(RM)一般指與同一配偶發(fā)生連續(xù)≥3次自然流產(chǎn),目前已知的常見病因有免疫因素、凝血功能異常、染色體異常等,因其發(fā)病機制復雜,治療進程緩慢,所以一直是國內(nèi)外基礎與臨床研究的難點與熱點。同時由于RM患者常感到內(nèi)疚、羞恥及孤立等,影響婚姻關系和生活狀態(tài)[1]。維生素D(VD)是一種脂溶性維生素,主要在暴露于陽光下的皮膚中合成,來自飲食中的量比較少要與VD結(jié)合蛋白(VDBP)結(jié)合,但也可以通過與血清白蛋白和脂蛋白結(jié)合,運輸?shù)礁闻K。在肝臟中VD通過線粒體形式的25-羥化酶進行第一次酶促轉(zhuǎn)化,產(chǎn)生25(OH)D,這是VD在體內(nèi)的主要循環(huán)活性形式。第二次酶促轉(zhuǎn)化主要在腎臟中,經(jīng)1α-羥化酶(CYP27B1)和24α-羥化酶(CYP24)產(chǎn)生1,25-二羥基維生素D或1,25(OH)2D,這是VD的活性代謝產(chǎn)物[3]。1,25(OH)2D通過與其具有特異性和高親和力的VD受體(VDR)介導發(fā)揮作用。VDR是類固醇-甲狀腺激素的核受體超家族的成員,廣泛存在于人體的多種組織細胞中,如子宮、卵巢、胎盤等部位,主要介導VD對靶細胞的生物學效應。近年來,國內(nèi)外多項研究表明,VD除了經(jīng)典的維持鈣磷平衡外,在人類生殖過程中還具有免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明,當調(diào)整了孕婦的年齡、種族、BMI及胚胎的移植數(shù)后,卵泡液中的25(OH)D水平可以作為獨立預測輔助生殖體外受精成敗的指標;當VD嚴重缺乏時(<10 ng/ml),將導致臨床妊娠率降低2倍,而卵泡液中25(OH)D的水平每增加1 ng/ml,其臨床成功妊娠的幾率將增加6%[4]。VD缺乏可引起女性生殖內(nèi)分泌紊亂,妊娠早期孕婦VD水平下降容易引起流產(chǎn),甚至可能影響胎兒的生長發(fā)育。本文對近年來由于VD缺乏導致的RM的機制及其研究進展進行綜述。

1 VD對RM的免疫抑制機制

從生殖免疫學的角度,妊娠屬于一種同種異體移植的過程,依賴于母體對胎兒的正確識別和免疫耐受,而RM的發(fā)生則是同種異體移植失敗的表現(xiàn)[5]。VD通過促進母體對胚胎產(chǎn)生免疫耐受,避免母體對胚胎發(fā)生免疫排斥反應,促進成功妊娠。臨床上,將VD水平進行分類,以25(OH)D水平<50nmol/L定義為缺乏,將20~30ng/ml(50~75nmol/L)定義為不足,>30ng/ml(>75nmol/L)定義為正常[1]。目前關于VD促進成功妊娠的途徑主要有以下3個方面:降低自身抗體,Th1/Th2型的Th2型細胞因子偏移,及NK細胞數(shù)量、功能異常等。

1.1 降低自身抗體

自身免疫型RM主要與4種疾病的4種自身抗體相關,抗磷脂抗體綜合征[抗磷脂抗體(APA)]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[抗核抗體( ANA)]、干燥綜合征(抗可抽提的核抗原抗體)、甲狀腺自身免疫性疾病[甲狀腺抗體,包括甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)][6-7]。研究表明,在RM患者中,VD含量與APA,ANA及TPO-Ab水平呈顯著負相關[8]。VD通過抑制活化的B細胞的持續(xù)增殖及誘導B細胞凋亡,調(diào)節(jié)自身抗體產(chǎn)生,而VD缺乏可誘導B細胞過度活化,介導自身抗體水平增加[9],進而促使VD水平與自身免疫性疾病的易感性及嚴重程度密切相關[10]。既往研究發(fā)現(xiàn),在VD<30ng/ml組的RM患者中,外周血CD19+B細胞水平明顯高于VD>30ng/ml的RM患者[8],升高的CD19+B細胞是自身免疫激活的表現(xiàn),進而不利于成功妊娠[11-12]。從以上研究中推測,VD通過調(diào)節(jié)B淋巴細胞增殖及其功能的發(fā)揮,影響自身免疫抗體的產(chǎn)生,進而影響妊娠過程,但其具體機制仍需進一步探討。

1.2 調(diào)控TH1/TH2比例偏移

根據(jù)妊娠中的Th1/Th2模式,Th1細胞表現(xiàn)為細胞免疫,Th2細胞促進體液免疫。在正常妊娠過程中,當Th2型細胞因子(如IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10 及IL-13)占主導地位時,則增強母體體液免疫功能,抑制母體細胞免疫發(fā)生,促進成功妊娠。但當Th1細胞因子(如IFN-γ、IL-2及TNF-α)占主導地位時,可減少免疫營養(yǎng)因子的產(chǎn)生,抑制胎盤滋養(yǎng)細胞的生長和誘導胎兒-母體界面血栓形成和炎癥的發(fā)生等,并破壞母體免疫耐受,導致流產(chǎn)的發(fā)生[13]。研究證實VD可調(diào)控活化T細胞,促進其分化及免疫耐受[14],抑制Th1細胞增殖并限制其產(chǎn)生細胞因子,誘導Th2型細胞因子產(chǎn)生[15]。但體外實驗證實,VD的濃度為20ng/ml或50nmol/L時,不足以引起Th1/Th2比例的改變,只有當VD濃度達到100nmol/L才可引起Th1/Th2的轉(zhuǎn)變[15]。而VD在RM患者體內(nèi)如何調(diào)控Th1/Th2型細胞因子產(chǎn)生,需要進一步深入研究。

1.3 調(diào)控NK細胞數(shù)量及功能

NK細胞為異質(zhì)性細胞群體,通過自然殺傷和細胞毒性反應對同種異體抗原發(fā)揮細胞毒作用,可在絨毛間隙中與絨毛直接接觸并殺傷胚胎[16]。因此,NK細胞的數(shù)量與毒性對妊娠的建立與維持及胎盤的發(fā)育具有重要作用。早期妊娠女性其外周血NK細胞活性顯著低于非妊娠女性,且在RM患者外周血中NK細胞數(shù)量與毒性均顯著增加[17],同時在核型正常情況下,孕前檢查外周血NK細胞水平,能夠預測下次妊娠結(jié)局[18],在妊娠中NK細胞水平升高還可預測RM[19],以上結(jié)果表明,NK細胞的數(shù)量與毒性的降低可促進成功妊娠,而NK細胞數(shù)量與毒性的增加是導致RM的重要因素之一[20]。研究發(fā)現(xiàn),NK細胞數(shù)量及細胞毒性與VD水平呈負相關[8],同時25(OH)D<30ng/ml組外周血CD56+百分比高于25(OH)D>30ng/ml組,推測VD同時參與NK細胞數(shù)量和細胞毒性的調(diào)控[21]。

2 研究進展

根據(jù)檢測VD取樣位點的差異,將目前研究主要分成3個部分:外周血、子宮內(nèi)膜、母胎界面,下面將從以上3個部分分別闡述VD的研究進展。

2.1 外周血

Chen等[22]對比分析了35名血清中VD水平正常的RM患者與64名VD≤30ng/ml的RM患者,結(jié)果顯示,VD≤30ng/ml的RM組中,B細胞百分比、NK細胞毒性均高于VD正常的孕婦。在孕4~10周,檢測了98例孕早期血清中25(OH)D3含量,對胎兒流產(chǎn)進行了預測,結(jié)果顯示,對妊娠女性進行早期血清25(OH)D3水平檢測,對胎兒流產(chǎn)的預測率為80%[23]。對比分析136例自然流產(chǎn)孕婦與60例正常體檢的孕婦血清中25(OH)D水平差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn),自然流產(chǎn)組25(OH)D的缺乏率為44.12%,正常組25(OH)D缺乏率為26.67%,差異有統(tǒng)計學意義,表明25(OH)D的缺乏可能增加自然流產(chǎn)的發(fā)生[24]。

2.2 子宮內(nèi)膜和母胎界面

大部分研究都集中在外周血中進行檢測,但胎兒與母親之間形成的微環(huán)境對成功妊娠更關鍵。因此,檢測RM患者子宮內(nèi)膜及胎兒-母體界面的VD水平,對準確分析VD對妊娠的重要性至關重要。

Tavakoli等[25]研究了RM患者子宮內(nèi)膜的VD代謝情況,通過對8名RM患者與8名年齡匹配的女性,利用活檢刮匙獲得的子宮內(nèi)膜樣本,發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的細胞核中高表達VDR,細胞質(zhì)中高表達CYP27B1,表明子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞是VD作用的靶細胞。在RM組的子宮內(nèi)膜細胞中,IFN-γ的表達顯著高于對照組,該研究還表明,VD能夠調(diào)節(jié)炎癥反應引起的免疫效應[25]。該團隊隨后的研究還表明,在RM組與正常對照組中,子宮內(nèi)膜的VDR,CYP27B1及CYP24A1表達無顯著差異,且子宮內(nèi)膜將25(OH)3轉(zhuǎn)換成1,25(OH)2D3的能力是一致的[26]。結(jié)果提示,在RM與正常對照組女性的子宮內(nèi)膜中,VD的受體及相關酶的量與功能是無差異的。

有研究比較了40名RM患者與40名孕齡相匹配并自愿終止妊娠(此前至少有1次成功妊娠,且無自然流產(chǎn)經(jīng)歷)的女性,取其絨毛膜絨毛和蛻膜檢測VDR的mRNA與蛋白的表達水平,結(jié)果表明,RM組的VDR表達水平顯著低于正常對照組,提示VDR在RM組的胎兒-母體界面表達水平降低,對妊娠不利,同時檢測出血清中的VDR水平也降低,因此血清中的VDR含量能預測胎兒-母體界面的VDR表達水平[27]。該團隊進一步研究發(fā)現(xiàn),CYP27B1在絨毛和蛻膜組織中均表達,且CYP27B1的mRNA與蛋白表達水平在RM組中顯著低于對照組,同時,在RM組中,IL-10顯著低于對照組,而TNF-α,IL-2與INF-γ顯著高于對照組的絨毛和蛻膜組織,表明CYP27B1在胚胎植入過程中發(fā)揮局部關鍵作用[28]。Li等[29]檢測了RM患者蛻膜組織,VDR水平明顯降低,但CYP27B1的表達無顯著差異,該研究結(jié)果與Wang等[28]相反,因此,需要通過研究進一步證實在蛻膜組織中CYP27B1的表達水平。通過對不同取樣位點VD、VDR及相關酶表達水平的檢測,進一步驗證了VD在預測與預防RM中的重要作用。

3 治療

由于VD不足者RM的患病率較VD含量正常者顯著升高,這可能與免疫失調(diào)相關,因此對RM的女性可通過補充VD以利于妊娠。Chen等[22]用1,25(OH)2D治療VD<30ng/ml的RM女性2個月,降低了B細胞百分比和NK細胞毒性。Ota等[30]研究顯示,RM女性補充1,25(OH)2D3組與僅載體(不含VD)處理組比較,載體組顯示更高的NK細胞毒性,而服用VD后,下調(diào)了TNF-α與INF-γ,可改善NK細胞免疫功能及促進RM女性成功妊娠。Ibrahim等[31]利用VD的免疫調(diào)節(jié)作用,預防RM再次發(fā)生,對40名RM孕婦(孕周≤6周)隨機分成2組,接受口服VD3類似物補充劑(0.25 mcg,2次/d),孕酮直腸栓劑(400 mg/d),低劑量阿司匹林(81 mg/d)和葉酸(5mg/d的研究組),和除VD3外接受相同治療的對照組,服用至孕14周的結(jié)果顯示,口服VD3類似物組的IFN-γ水平顯著降低,RM降低約15%的風險。Samimi等[32]研究了VD補充劑在RM患者中的作用,將77名有RM史的孕婦隨機分成接受口服VD(400 U/d)和陰道放置黃體酮(400mg/d)的研究組,和接受無活性成分的類似于VD3片劑和陰道放置黃體酮(400mg/d)的對照組,研究結(jié)果表明,VD可以減少女性RM的發(fā)生率。另外也有對99例VD<30ng/ml的RM患者補充1,25(OH)2D,可降低NK細胞毒性[33]。

母體對VD的攝入量是常人的1~2倍,因此在全世界都普遍存在妊娠期母體血清VD水平較低,不利于胎兒生長甚至可能流產(chǎn)等,然而關于VD與免疫性RM之間的關聯(lián)及機制仍需進一步深入研究。在RM患者孕前或孕早期補充VD,有助于妊娠,也可作為一種新的輔助治療RM的方案。但在臨床實踐中,關于應在孕前還是孕早期補充VD以及補充VD的劑量,都需進一步系統(tǒng)研究。

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