程 毅，布格拉·米吉提，張翌韋，袁明奎，楊建華, 魯瑞萍

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗機構，新疆 烏魯木齊 830011,55651358@qq.com)

臨床試驗(Clinical Trial)是指任何在人體(病人或健康志愿者)進行的醫(yī)療產品(包括藥物、醫(yī)療器械及復合產品)系統(tǒng)性上市前的臨床試驗研究，以證實或揭示試驗產品的療效與安全性[1]。在藥物臨床試驗中，發(fā)生不良事件后，受試者的權益受到損害，對受試者遭受的損害進行救治和賠償是一個不可忽視的重要問題。

在《赫爾辛基宣言》中，明確提出“因為參加臨床研究受傷害的主體必須保證適當補償和治療[2]”。ICH-GCP的指導原則中提出，“申辦者必須為受試者或研究者提供保險或經濟賠償，以解決由臨床試驗引起的索賠[3]。”目前世界各國對受試者的賠償機制各不相同，但大體上可分為兩類：過錯責任原則和無過錯責任原則[4]。美國沒有設立全國性的法律來規(guī)定臨床試驗相關賠償問題，歐盟設立了相關法案來規(guī)范對臨床試驗受試者的理賠工作[5]。日本、馬來西亞、新加坡表示遵守ICH-GCP開展臨床試驗,印度要求與臨床試驗相關的損害或死亡由申辦方或保險公司承擔[6]。我國《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)要求申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償。在我國現(xiàn)行法律體系中，在藥物臨床試驗損害上，還沒有明確的條款來界定申辦方/CRO的責任。本文為探討如何規(guī)范GCP管理，降低臨床試驗的風險，降低受試者的損害，保護受試者權益。

1 受試者權益保護的重要性

隨著我國藥物研發(fā)水平的發(fā)展，越來越多的新藥進行臨床試驗，目前我國每年有800多種新藥進入臨床試驗，每年參加臨床試驗的受試者達50萬[7]。目前我院有25個國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)認定能夠進行臨床試驗的專業(yè)，可承接II期、III期臨床試驗、進口藥臨床驗證、醫(yī)療器械臨床驗證以及上市后藥品再評價工作。目前累計承接項目200余項，每年參加臨床試驗受試者達300余人。根據《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告(2017年)》藥品不良反應/事件報告情況顯示，2017年全國藥品不良反應監(jiān)測網絡收到藥品不良反應/事件報告表142.9萬份，其中新的和嚴重藥品不良反應/事件報告43.3萬份，較2016年增長了2.2%，占同期報告總數的30.3%[8]。由此可知，已上市的藥品不良反應發(fā)生率依然很高。而臨床試驗藥物或器械暫未上市，尚無安全性和有效性的數據，對受試者有一定的風險，如何保障受試者的安全和權益，降低風險對受試者有重要意義。我國GCP明確指出“倫理委員會和知情同意書是保障受試者權益的主要措施”“要求申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償?！钡遣]有實施細則，也沒有法律保障執(zhí)行。

臨床試驗過程中如發(fā)生嚴重不良事件，臨床試驗保險可以給予受試者一定補償，保障受試者的權益，同時還可以降低申辦方因賠償導致經濟效益損失的風險。臨床試驗保險在國內剛剛起步，很多申辦方還沒有意識到其重要性，目前國內大型臨床試驗機構覆蓋率不足40%[9]，目前我院正在逐步完善臨床試驗保險管理，在立項審核中，會審核保險相關材料，承接項目購買保險的比例越來越高，由過去的30%上升至目前的70%，隨著國家相關法律、法規(guī)的健全，受試者保護意識的提高，受試者權益保護制度體系將逐步完善。

2 受試者權益保護的對策與建議

2.1 臨床試驗受試者賠償的歸責原則

在臨床試驗實施過程中，涉及的當事人主體包括：申辦者、研究者、受試者。申辦者發(fā)起一項臨床試驗項目，研究者在申辦方委托下在醫(yī)療機構中執(zhí)行臨床試驗方案,受試者充分知情和自愿的原則下參與試驗。

臨床試驗使用的藥物，還未進行新藥注冊，不是法律意義的藥品。我國臨床試驗和倫理相關法規(guī)要求，藥物臨床試驗采取無過錯補償原則[10]，歸責原則和舉證責任的分配是臨床試驗賠償的核心問題，如受試者受到損害，只要不能明確排除該損害與藥物的關系，受試者只需要舉證發(fā)生的損害與臨床試驗存在因果關系，申辦方需為發(fā)生臨床試驗相關的傷害或死亡的受試者承擔相關治療費用和經濟補償。但在實際工作中，如何確定受試者的損害與試驗藥物的相關性，臨床試驗不同于一般的醫(yī)療行為可以獲得準確的療效，試驗療效存在未知性和不確定性，相應損害無法獲得準確的評估[11]。

2.2 對醫(yī)療機構和研究者的啟示

2.2.1 加強倫理委員會的審查能力。

倫理委員會在審查臨床試驗方案時，需重點關注臨床試驗保險文件，需對保險內容、保險險種、保額、責任范圍、免責條款、保險說明書、保單期限進行審查，審查臨床試驗中可能出現(xiàn)的不良反應是否在免責范圍，保險險種是否能充分保護受試者的權益，保單期限是否截止到臨床試驗結束等涉及受試者權益的條款。還需備案責任保險合同復印件，避免受試者的賠償因申辦方破產而無法獲得，如果發(fā)生SAE，可以作為司法審判的重要證據[12]。對于國際多中心臨床試驗，如遇到臨床試驗保險合同為英文版，需要備案中文版保險合同，避免因發(fā)生糾紛時，因臨時翻譯造成的傾向性。目前申辦方提供的大多為臨床試驗責任險，少數提供的公眾責任險或產品責任險，而這一類保險內容不適用于臨床試驗人群[13]。審查保險時可以聘請有法律、保險背景的專業(yè)人員參與審查討論，保護受試者的利益。

2.2.2 強化機構對臨床試驗立項審查，控制試驗風險。

為了控制臨床試驗風險，機構辦公室在立項審查前，根據試驗方案，評估試驗風險等級，如為高風險項目，強制要求申辦方為入組受試者購買保險，保護受試者的權益，降低研究者、醫(yī)院的風險。對提供臨床試驗保險的項目優(yōu)先接收、優(yōu)先審批，將臨床試驗保險納入申辦方立項清單中，項目立項前需提供投保證明、保險合同(中文版)、保險說明書等備案文件。嚴格審核研究者與申辦方簽訂的臨床試驗協(xié)議條款，雙方的權利和義務，對于試驗中受試者受到損害，如何救治、賠償，需要明確雙方的責任，還需要明確救治和賠償的細則，邀請醫(yī)院律師協(xié)助審核協(xié)議，特別是協(xié)議中關于不良事件的救治賠償，發(fā)生糾紛時仲裁地的選擇等保護受試者權益的條款。

2.2.3 加強臨床試驗質量管理，預防受試者權益損害。

強化機構三級質量控制體系，研究方質控管理、申辦方/CRO的監(jiān)查、第三方稽查。項目啟動前，機構會嚴格進行啟動前質量控制，與申辦方共同對研究者(相應專業(yè)組成員)、監(jiān)查員、臨床協(xié)調員進行培訓，確保項目組成員熟悉臨床試驗方案、不良事件處理、知情同意過程，培訓合格后方能參與臨床試驗。項目啟動后，機構辦公室定期對入組病歷進行質量控制，確保及時發(fā)現(xiàn)問題，解決問題。嚴格要求項目監(jiān)察員按照監(jiān)察計劃監(jiān)察，監(jiān)察結束，及時將發(fā)現(xiàn)問題反饋給研究者、機構辦，及時敦促研究者限期整改。

2.2.4 購買臨床試驗保險，保護受試者的權益。

我國的臨床試驗保險還剛剛起步，國內首個臨床試驗責任險是2008年民安保險公司推出的“藥物臨床試驗責任險”，國內從事臨床試驗方面的保險公司不多，如平安保險、民安保險等[14]，藥物臨床試驗保險相關的法律法規(guī)還不健全，雖然GCP中規(guī)定了“申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償”，但并沒有相關法律保障執(zhí)行。目前，國內申辦方很少主動為受試者購買保險[15]，很多申辦方對其重要性、購買流程都不熟悉，隨著國家相關政策健全和受試者自我權益保障意識的不斷提高，申辦方開始意識到購買臨床試驗保險的重要性，越來越多的臨床試驗機構和研究者認識到保險對于順利完成試驗、風險分擔的意義。目前《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》有明確要求，并要求機構倫理委員會應及時處理受試者的投訴，積極協(xié)助處理損害賠償等相關事宜。我院還沒有強制要求申辦方為所有臨床試驗購買臨床試驗保險，對于風險等級高的臨床試驗，機構會強制要求申辦方/CRO為受試者購買保險。

2.2.5 加強對研究者的GCP培訓，規(guī)范知情同意過程。

目前我國研究者對臨床試驗認知不足，GCP意識不強，導致出現(xiàn)違背方案的情況出現(xiàn)[16]，而有效臨床試驗培訓可以提高研究者的GCP意識。而臨床試驗與臨床醫(yī)療工作互相交叉，一旦發(fā)生受試者損害，無法區(qū)分損害的原因，這就需要研究者嚴格遵守GCP和試驗方案。我院機構每年會根據專業(yè)需求情況結合日常質量控制出現(xiàn)的問題開展針對性、差異性的培訓，專業(yè)內部也會定期培訓。充分的知情同意是保障受試者權益的重要保障，研究者需要告知受試者臨床試驗研究目的、可能獲得的受益和風險，不良反應、替代治療等內容。知情過程需要在安靜的環(huán)境中進行，盡量用通俗易懂的語言進行知情同意，給受試者充足的提問時間和考慮時間，在充分獲得受試者同意的前提下，雙方才能簽署知情同意書。研究者需客觀告知受試者參加臨床試驗的受益和風險及發(fā)生不良事件的賠償，不得利用特殊身份、提高補助形式誘導受試者參加試驗，損害受試者的權益和利益。

2.2.6 規(guī)范不良事件的管理。

發(fā)生不良事件后，研究者應首先積極救治受試者，如需要搶救時應立即啟動搶救機制，工作期間由住院醫(yī)生、主治醫(yī)生負責搶救、處理；值班期間由一線、二線值班醫(yī)生負責搶救、處理，同時向研究者匯報。如需其他科室協(xié)助，迅速協(xié)調ICU或其他科室會診協(xié)助處理或搶救，積極組織相關力量為受試者提供及時救治，保護受試者的安全和權益。同時及時告知主要研究者(PI)，如為SAE，24小時上報至相關管理部門、申辦方、機構、倫理委員會。每個專業(yè)配備一名不良事件管理員，負責指導本專業(yè)不良事件的管理，定期分析本專業(yè)發(fā)生的不良事件，做好不良事件的跟蹤隨訪，確保將受試者損害降至最低。

3 小結

在藥物臨床試驗中，受試者作為完成臨床試驗的重要一員，要把保障受試者的權益放在第一位，發(fā)生不良事件后，要及時治療和賠償，保護受試者的權益。目前我國受試者賠償相關法律制度還不健全，臨床試驗賠償和保險制度還不完善，臨床試驗責任險的相關責任主體還不明確，2016年國家衛(wèi)計委頒布了《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》，首次在臨床試驗中提出行政處罰制裁措施，這對規(guī)范臨床試驗發(fā)展有重要意義，隨著我國臨床試驗的不斷發(fā)展，相關法律制度會不斷完善，受試者賠償和保障體系會不斷完善，受試者的權益會得到有力的保證，對促進臨床試驗發(fā)展有重要的意義。