肖莉

【摘要】目的 探究不同劑量非布司他對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥的治療效果及對(duì)單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、脂聯(lián)素（APN）水平的影響。方法 隨機(jī)數(shù)字表法將90例痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者分為A、B、C三組，分別給予非布司他40mg/d、非布司他80mg/d、別嘌呤醇300mg/d治療，均干預(yù)12周。評(píng)價(jià)各組療效及安全性，對(duì)治療前、治療后血尿酸（SUA）、血清MCP-1、TNF-α、IL-6、APN水平測(cè)定。結(jié)果 B組治療總有效率96.67%，顯著高于C組的76.67%（P<0.05），A組的83.33%與C組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;B組、與治療前比較，三組治療后SUA、血清MCP-1、TNF-α、IL-6均顯著下降，APN水平顯著上升（P<0.05）;A組、B組治療后SUA、血清MCP-1、IL-6水平均顯著低于、APN顯著高于C組，且B組均顯著優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 非布司他40mg/d、80mg/d均能明顯降低痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者血尿酸、血清MCP-1、TNF-α、IL-6水平，提高APN水平，其中80mg/d相比40mg/d能進(jìn)一步降低血尿酸、炎癥指標(biāo)，提高總有效率。

【關(guān)鍵詞】非布司他;別嘌呤醇;痛風(fēng);高尿酸血癥;炎癥;脂聯(lián)素

痛風(fēng)發(fā)病與嘌呤代謝異常、尿酸排泄障礙有關(guān)。高尿酸血癥發(fā)病原因復(fù)雜，遺傳、食物蛋白太多、藥物等均可致病，造成嘌呤代謝異常，尿酸水平上升[1]。有研究證實(shí)高尿酸血癥為痛風(fēng)發(fā)生生化基礎(chǔ)，兩者互為因果[2]。高尿酸血癥患者體內(nèi)尿酸炎沉積的同時(shí)多存在白細(xì)胞聚集現(xiàn)象，感染時(shí)促使尿酸鹽釋放，沉積為結(jié)晶，屬于內(nèi)源性炎癥刺激物，致使關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，表現(xiàn)出痛風(fēng)癥狀[3]。為此采取有效措施降低血尿酸（SUA）水平是痛風(fēng)、高尿酸血癥治療的關(guān)鍵[4]。非布司他屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑一種新型藥物，降尿酸作用明確，但目前關(guān)于該藥物對(duì)機(jī)體炎癥、脂聯(lián)素（APN）的影響報(bào)道不多?；诖?，本研究通過(guò)比較不同劑量非布司他、別嘌呤醇對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、APN水平的影響，分析非布司他對(duì)炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取本院2016年4月～2017年10月門診就診的痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合痛風(fēng)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，有痛風(fēng)病史，但近半個(gè)月內(nèi)未發(fā)作;（2）SUA水平480μmol/L及以上;（3）年齡20～72歲;（4）入組前未應(yīng)用本研究藥物，且對(duì)本研究藥物不過(guò)敏;（5）患者知情并自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能障礙;（2）出血傾向或存在血液性疾病;（3）繼發(fā)性痛風(fēng)、繼發(fā)性高尿酸血癥;（4）胃腸道疾病病情嚴(yán)重;（5）使用過(guò)影響尿酸水平的藥物等;（6）妊娠期或哺乳期婦女。剔除中途退出、脫落病例。隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C三組，每組30例，對(duì)比三組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 治療方法 A組患者給予非布司他片40mg/d口服，1天1次。B組患者給予非布司他片80mg/d口服，1天1次。C組患者則采取別嘌呤片300mg/d口服，1天3次。1療程4周，所有患者均干預(yù)3療程。用藥期間所有患者均接受飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前1天、治療12周后次日清晨空腹抽取各組患者外周血3mL，以3000轉(zhuǎn)/min速率離心10min，血清提取后通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清MCP-1、TNF-α、IL-6、APN水平，試劑盒均購(gòu)自科技有限公司合肥睿捷生物;通過(guò)7600日立全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定SUA水平。用藥過(guò)程中定期對(duì)患者肝腎功能、血尿常規(guī)等檢查，記錄用藥期間不良反應(yīng)情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：治療后SUA水平恢復(fù)正常，或比治療前降低35%以上;有效：治療后SUA水平比治療前降低20%～35%;無(wú)效：治療后SUA水平比治療前降低20%以下、不變或上升?？傆行始达@效率與有效率之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率表示，行x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，多組間行單因素方差分析，組間兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)。α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 B組治療總有效率明顯高于C組（x2=5.192，P=0.023<0.05）;A組與B組、A組與C組治療總有效率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=2.963、0.417，P=0.085、0.519均>0.05）。見表2。

2.2 治療前后SUA變化 治療前，三組SUA、APN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組SUA比治療前均明顯下降，APN明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且三組組間SUA、APN比較差異顯著（P<0.05）。見表3。

2.3 治療前后炎癥指標(biāo)變化 治療前，三組MCP-1、TNF-α、IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組MCP-1、TNF-α、IL-6水平比治療前均明顯下降（P<0.05），且A組、B組治療后MCP-1、IL-6水平均明顯低于C組（P<0.05）。見表4。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 用藥期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。A組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶上升1例，B組出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛1例、惡心1例，C組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶上升1例、惡心1例，均屬于一過(guò)性不良反應(yīng)，不影響治療。各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異（P>0.05）。

3 討論

尿酸為嘌呤代謝最終產(chǎn)物，尿酸上升除了引發(fā)痛風(fēng)癥狀外，尿酸沉積還對(duì)腎臟造成不同程度的影響，引發(fā)尿酸鹽腎病，同時(shí)尿酸被證實(shí)為心腦血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)因素。為此對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者來(lái)說(shuō)，其治療重點(diǎn)在于降低尿酸水平，別嘌呤醇為高尿酸血癥治療常見藥物，主要是通過(guò)對(duì)黃嘌呤氧化酶抑制達(dá)到降SUA的目的。非布司他為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，能快速?gòu)?qiáng)效降低SUA水平，同時(shí)該藥物有選擇性，不影響其他酶類，基本不損傷腎臟，安全性較高[7]。非布司他生物利用度高，飲食對(duì)藥物吸收影響不大。非布司他用藥說(shuō)明書指出，對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者來(lái)說(shuō)，用藥劑量為40mg/d或80mg/d。張文等[8]研究表明相比別嘌呤醇300mg/d口服，非布司他80mg/d口服8周總有效率顯著高（97.5%vs75.0%），能更明顯的降低SUA水平，這可能與非布司他能有效改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。舒濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)非布司他40mg/d或80mg/d與別嘌呤醇300mg/d治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥療效相當(dāng)，均能明顯降低SUA水平，改善機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，三者之間比較無(wú)顯著差異。本研究結(jié)果與之不符，顯示非布司他80mg/d治療總有效率相比別嘌呤醇300mg/d顯著高，SUA降低更明顯。同時(shí)非布司他40mg/d治療總有效率雖然與別嘌呤醇比較無(wú)顯著差異，但其SUA水平顯著低。提示非布司他相比別嘌呤醇降SUA水平更突出，療效更顯著，這與非布司他生物利用度高、選擇性抑制黃嘌呤氧化酶有關(guān)。且加大非布司他用藥劑量能增強(qiáng)其降SUA效果，本研究B組治療后SUA水平顯著低于A組證實(shí)這一點(diǎn)，而兩組治療總有效率比較無(wú)顯著差異，這可能與本研究樣本例數(shù)少有關(guān)，有待日后通過(guò)大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

痛風(fēng)患者體內(nèi)尿酸沉積，形成結(jié)晶，對(duì)細(xì)胞溶酶體等破壞，促使蛋白水解酶、趨化因子等大量釋放，對(duì)血管內(nèi)皮損傷，炎癥因子（如IL-6、TNF-α等）釋放，加重炎癥，進(jìn)一步影響病情[10-12]。正常情況下人體內(nèi)TNF-α水平較低，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)TNF-α水平顯著增多。IL-6為常見炎性因子，除了誘導(dǎo)C反應(yīng)蛋白合成外，其水平上升還會(huì)促巨噬細(xì)胞釋放TNF-α等炎性介質(zhì)。MCP-1為CC趨化因子β家族成員之一，多源于單核巨噬細(xì)胞，有趨化單核細(xì)胞等多重作用[13]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿酸對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞刺激，將NF-κB信號(hào)途徑激活，促使活性氧產(chǎn)生，提高M(jìn)CP-1表達(dá)，促炎癥反應(yīng)發(fā)生[14]。APN屬于特異性蛋白質(zhì)，由脂肪細(xì)胞分泌，具有抗炎免疫、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用。有研究表明尿酸不僅可提高脂肪組織中MCP-1表達(dá)，促使脂肪細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，而且會(huì)造成脂肪因子APN減少[15]。本研究結(jié)果顯示相比別嘌呤醇，非布司他治療12周后血清MCP-1、IL-6水平均顯著低，APN水平顯著高，且非布司他80mg/d相比40mg/d治療后血清MCP-1、IL-6水平明顯更低，APN更高，提示非布司他能明顯減輕炎癥反應(yīng)，提高APN水平，發(fā)揮其抗炎作用，且加大劑量能增強(qiáng)其抗炎作用。而本研究非布司他80mg/d相比40mg/d治療后TNF-α水平無(wú)顯著差異，關(guān)于加大劑量對(duì)TNF-α的影響有待進(jìn)一步探究。另外，本研究結(jié)果顯示三組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，提示非布司他用藥較為安全，且加大劑量也未增加其不良反應(yīng)。

綜上，非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥療效明確，能明顯降低SUA、MCP-1、IL-6水平，提高APN水平，且80mg/d相比40mg/d治療整體效果更優(yōu)，且不增加藥物不良反應(yīng)。

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