余中光，謝潔瓊，陸 麒，黃 瑾，李素娟，吳翠云，陳 虎，劉海濤，熊寧寧

(1中日友好醫(yī)院科研處，北京 100029，530764328@qq.com；2國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院，北京 100073； 3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海 200127；4上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437； 5濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013；6復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040；7滄州市中心醫(yī)院，河北 滄州 061001； 8強(qiáng)生(中國)投資有限公司楊森(中國)研發(fā)中心，上海 200233；9南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

藥物臨床試驗倫理審查體系涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)、倫理委員會、倫理委員會辦公室和研究者。醫(yī)療機(jī)構(gòu)是倫理審查體系的重要組成部分之一。本研究通過對我國藥物臨床試驗倫理審查體系現(xiàn)況的網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查，了解和分析當(dāng)前我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗倫理審查體系管理的相關(guān)要素，為改進(jìn)受試者保護(hù)和對倫理委員會規(guī)范管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

本研究對象為通過我國藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會。本次調(diào)查從全國30個省市自治區(qū)收集到354家醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的倫理委員會數(shù)據(jù)，其中北京、上海、廣東、江蘇、浙江、山東和天津等東部地區(qū)占據(jù)195家，中西部省份樣本量相對較少。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)的類別和等級情況：本次調(diào)查綜合性醫(yī)院占67.51%，?？漆t(yī)院占21.47%，中醫(yī)醫(yī)院占6.51%，中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院占2.54%，疾控中心占1.41%，婦幼保健院占0.56%；本次調(diào)查三級甲等醫(yī)院占90.96%，三級乙等醫(yī)院占5.65%，二級甲等醫(yī)院占3.39%。

國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的資質(zhì)情況：本次調(diào)查對象均為藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，其中已經(jīng)通過復(fù)核檢查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)占73.45%，剛通過機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定(半年內(nèi))占20.05%，尚未接受復(fù)核檢查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)占6.5%。

1.2 調(diào)查方法

采用問卷星在線問卷調(diào)查法采集數(shù)據(jù)。問卷由國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院以及各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)管部門通過微信群發(fā)放給全國藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會。

1.3 統(tǒng)計方法

采用描述統(tǒng)計方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。研究結(jié)果采用百分比、平均值±標(biāo)準(zhǔn)差等形式進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

本研究共調(diào)查387人，回收問卷387份。在數(shù)據(jù)整理過程中，刪除重復(fù)填寫問卷19份和無效問卷14份，有效問卷354份，問卷有效率91.47%。無效問卷定義：因本研究調(diào)查對象為藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，有14份調(diào)查問卷填寫為非藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，故未納入分析。

2.1 研究項目管理

提交倫理初始審查、跟蹤和復(fù)審：97.46%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有程序保證藥物臨床試驗項目均提交倫理初始審查、跟蹤審查和復(fù)審。

項目管理部門知曉倫理審查意見：68.08%傳達(dá)倫理審查意見的同時抄送藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室，31.36%機(jī)構(gòu)辦公室主動獲知倫理審查意見，0.56%機(jī)構(gòu)辦公室不知曉倫理審查意見。

違反倫理原則的處理規(guī)定：76.06%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有文件規(guī)定對違反倫理原則情況的處理，23.94%醫(yī)療機(jī)構(gòu)則沒有文件規(guī)定。

2.2 研究利益沖突管理

研究利益沖突管理文件：74.86%醫(yī)療機(jī)構(gòu)頒布了研究利益沖突的管理文件，25.14%醫(yī)療機(jī)構(gòu)無文件規(guī)定。

研究者利益沖突聲明的內(nèi)容：66.95%研究者利益沖突聲明要求包括其直系親屬，73.16%研究者只要有任何經(jīng)濟(jì)利益(不包括研究觀察費(fèi))都要聲明，5.08%沒有要求研究者聲明利益沖突。

研究者利益沖突的審查部門：70.62%為倫理委員會，5.93%為監(jiān)察室，5.08%為醫(yī)療機(jī)構(gòu)的利益沖突管理委員會，11.3%醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有對研究者利益沖突的審查部門。

違反利益沖突規(guī)定的處理：62.43%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有文件規(guī)定對違反研究利益沖突情況的處理，37.57%醫(yī)療機(jī)構(gòu)則無文件規(guī)定。

2.3 合同管理

受試者傷害的免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償：96.61%醫(yī)療機(jī)構(gòu)與申辦者的合同約定試驗相關(guān)的損害由申辦方負(fù)責(zé)，2.82%合同約定試驗產(chǎn)品相關(guān)的損害由申辦方負(fù)責(zé)。

對受試者的安全或臨床試驗的實施產(chǎn)生不利影響的新信息的報告：70.06%合同約定向研究者申報，78.25%向機(jī)構(gòu)辦公室報告，91.81%向倫理委員會報告，4.8%無合同約定。

臨床試驗保險要求研究者無過錯的舉證：73.16%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)不接受申辦者購買的臨床試驗保險含有要求研究者無過錯舉證的條款，26.84%醫(yī)療機(jī)構(gòu)則接受要求研究者無過錯舉證的保險條款。

臨床試驗注冊：67.23%醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗合同中約定申辦者負(fù)責(zé)在招募首例受試者之前完成臨床研究注冊，32.77%醫(yī)療機(jī)構(gòu)未在合同中約定。

合同審計部門：52.54%為醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究管理部門，34.18%為審計部門，8.47%為其他部門審計，4.81%醫(yī)療機(jī)構(gòu)無合同審計部門。

2.4 經(jīng)費(fèi)管理

倫理審查的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)：84.46%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有文件規(guī)定并公開倫理審查的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，15.54%醫(yī)療機(jī)構(gòu)無文件規(guī)定。

委員審查勞務(wù)費(fèi)的支出標(biāo)準(zhǔn)：70.9%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有文件規(guī)定并公開委員審查勞務(wù)費(fèi)的支出標(biāo)準(zhǔn)，29.1%醫(yī)療機(jī)構(gòu)無文件規(guī)定。

申辦者支付倫理審查費(fèi)的方式：60.45%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有文件規(guī)定申辦者不能直接向倫理委員會支付倫理審查費(fèi)，39.55%醫(yī)療機(jī)構(gòu)無文件規(guī)定。

2.5 培訓(xùn)管理

委員培訓(xùn)內(nèi)容：98%以上的倫理委員會委員的培訓(xùn)內(nèi)容包括GCP、倫理審查要素以及倫理委員會管理制度與操作規(guī)程，75.99%的委員培訓(xùn)內(nèi)容還會包括利益沖突管理。

委員培訓(xùn)方式：98.87%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有內(nèi)部培訓(xùn)，99.15%有派出參加機(jī)構(gòu)外部培訓(xùn)，65.82%有網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)，12.99%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有出國培訓(xùn)(包括參加倫理相關(guān)的學(xué)術(shù)會議)。

倫理培訓(xùn)經(jīng)費(fèi)的預(yù)算：72.88%醫(yī)療機(jī)構(gòu)將委員培訓(xùn)經(jīng)費(fèi)列入本機(jī)構(gòu)年度預(yù)算，27.12%醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理培訓(xùn)經(jīng)費(fèi)未列入預(yù)算。

倫理培訓(xùn)經(jīng)費(fèi)的數(shù)額：25.99%醫(yī)療機(jī)構(gòu)為1萬元以下，50.28%為1萬～3萬元，16.10%為3萬～5萬元，7.63%為5萬元以上。

2.6 質(zhì)量管理

倫理審查體系質(zhì)量管理部門：14.69%醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立了獨立的倫理審查體系質(zhì)量管理部門，43.79%由倫理委員會辦公室兼任，8.76%由研究管理部門兼任，26.84%沒有設(shè)置倫理審查體系的質(zhì)量管理部門。

內(nèi)審員：42.66%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的內(nèi)審員，57.34%則無內(nèi)審員。

質(zhì)量檢查所發(fā)現(xiàn)問題的處理：69.77%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有協(xié)調(diào)各部門進(jìn)行溝通與處理的機(jī)制，30.23%醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚未制定對質(zhì)量檢查發(fā)現(xiàn)問題的溝通與處理機(jī)制。

2.7 倫理委員會組建與換屆

委員人數(shù)：調(diào)查的354家機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗倫理委員會委員人數(shù)均值為(13.64±3.43)人，最少5人，最多28人。

委員任命、任期、換屆、免職、辭職與替換的程序：97.18%醫(yī)療機(jī)構(gòu)有文件規(guī)定委員的任命、任期、換屆、免職、辭職與替換的程序，2.82%醫(yī)療機(jī)構(gòu)則沒有文件規(guī)定。

倫理委員會主任委員/主席產(chǎn)生和任命的程序：55.77%由醫(yī)療機(jī)構(gòu)直接任命，41.69%經(jīng)過委員的協(xié)商或選舉,由機(jī)構(gòu)任命。

最近一次倫理委員會換屆的替換委員比例：換屆228家機(jī)構(gòu)的替換委員比例為30.0%(采用中位數(shù)法計算)，最少的替換委員比例為0，最大的替換委員比例為67.0%。

替補(bǔ)委員：20.34%倫理委員會設(shè)置替補(bǔ)委員，79.66%倫理委員會沒有設(shè)置替補(bǔ)委員。

替補(bǔ)規(guī)則：81.94%制定的替補(bǔ)規(guī)則是當(dāng)委員缺席，選擇同類別的替補(bǔ)委員參會并有投票權(quán)。18.06%制定的替補(bǔ)規(guī)則是有咨詢問題，選相關(guān)專業(yè)替補(bǔ)委員參會并有投票權(quán)。

2.8 倫理委員會資源

專職秘書：63.56%倫理委員會有專職秘書。

秘書人數(shù)：調(diào)查的354家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗倫理委員會秘書人數(shù)為(1.37±0.59)人，最少1人，最多4人。

倫理委員會辦公場所：87.29%倫理委員會有獨立辦公室，12.71%與其他部門合署辦公。

倫理審查辦公軟件：7.8%倫理委員會有倫理審查信息系統(tǒng)，77.68%倫理委員會僅有日常辦公軟件(如：Office軟件)。

辦公軟件的年度/定期審查提醒工作：22.03%倫理委員會辦公軟件有年度/定期審查的提醒功能，77.97%則沒有該功能。

辦公軟件的信息：23.45%倫理委員會辦公軟件能完全滿足倫理委員會年度工作報告的信息需求，48.58%辦公軟件部分滿足倫理委員會年度工作報告的信息需求，27.97%不能滿足。

2.9 倫理審查的獨立性

醫(yī)療機(jī)構(gòu)高層領(lǐng)導(dǎo)：11.86%倫理委員會委員不包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高層領(lǐng)導(dǎo)和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的管理人員，46.33%由醫(yī)療機(jī)構(gòu)書記/副書記擔(dān)任委員，60.17%由醫(yī)療機(jī)構(gòu)院長/副院長擔(dān)任委員，14.97%由藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)主任/副主任擔(dān)任委員，29.1%由藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室主任擔(dān)任委員。

委員利益沖突的聲明：56.21%倫理委員會規(guī)定，有利益沖突的委員在審查會議進(jìn)入討論環(huán)節(jié)時退出，29.38%規(guī)定在投票環(huán)節(jié)退出，14.41%在項目報告時退出。

2.10 倫理審查的透明性

公開倫理委員會組成人員：81.92%倫理委員會在醫(yī)療機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上公開倫理委員會委員的姓名、性別、專業(yè)背景和隸屬單位，18.08%則沒有公開。

公開倫理委員會聯(lián)系方式：79.38%倫理委員會在醫(yī)療機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上公開倫理委員會的聯(lián)系方式，20.62%則沒有公開。

公開倫理審查工作程序：86.44%倫理委員會在醫(yī)療機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上公開倫理審查工作程序，13.56%則沒有公開。

3 討論

藥物臨床試驗倫理審查體系是受試者保護(hù)的重要環(huán)節(jié)之一。醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)職能部門承擔(dān)研究項目管理、利益沖突管理、合同管理、經(jīng)費(fèi)管理、培訓(xùn)管理、質(zhì)量管理等受試者保護(hù)的職責(zé)；醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)倫理委員會的組建和換屆以及保證倫理審查的獨立性和透明性的職責(zé)?？傮w上看，我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理審查體系建設(shè)還處于起步和發(fā)展階段，取得了很大的進(jìn)步，但也存在不足。

3.1 研究項目的管理

藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)有程序保證所有的研究項目均提交倫理初始審查、跟蹤審查和復(fù)審，本次調(diào)查的機(jī)構(gòu)中，97.46%的倫理委員會均有制度保障項目的管理；但倫理審查與機(jī)構(gòu)辦公室之間的信息溝通方式存在較大差異，有32%左右的倫理委員會主動性不強(qiáng)，沒能同時傳達(dá)決定給藥物臨床機(jī)構(gòu)辦公室；23.94%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有制定文件對違反倫理送審進(jìn)行規(guī)定，這也表明倫理委員會在自身建設(shè)和與機(jī)構(gòu)辦公室共同提高保護(hù)受試者權(quán)益，加強(qiáng)倫理管理方面存在不足。

3.2 研究利益沖突管理

臨床研究的利益沖突是指個人的利益與其職責(zé)之間的沖突，即存在可能過分影響個人履行其職責(zé)的經(jīng)濟(jì)或其他利益[1]。利益沖突的管理是保護(hù)受試者權(quán)益的重要內(nèi)容之一。但調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三分之一左右的機(jī)構(gòu)倫理委員會在利益沖突制度、內(nèi)容和審查部門等方面均存在不足。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定并頒布研究利益沖突的管理文件，明確規(guī)定除本人的利益沖突外還應(yīng)包括直系親屬，規(guī)定任何經(jīng)濟(jì)利益均應(yīng)聲明，規(guī)定研究者利益沖突的審查部門，并規(guī)定違反利益沖突政策行為的處理。

3.3 合同管理

藥物臨床試驗與申辦者簽訂的合同應(yīng)約定與試驗相關(guān)損害(而不僅是與試驗產(chǎn)品相關(guān))的免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償?shù)呢?zé)任者。2.82%的調(diào)查者在合同中僅約定試驗產(chǎn)品相關(guān)的損害由申辦方負(fù)責(zé)，這一現(xiàn)象非常值得關(guān)注。一方面與管理部門的法規(guī)意識不強(qiáng)有關(guān)；另一方面可能與實際操作中的研究機(jī)構(gòu)與申辦者之間的利益沖突有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，26.84%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受要求研究者無過錯舉證的保險條款。該舉措可能會導(dǎo)致在受試者尋求保險補(bǔ)償或賠付過程中遇到極大的困難。申辦者購買的臨床試驗保險應(yīng)尋求無需研究者過錯舉證責(zé)任的保險，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)有獨立的合同審計部門。

對受試者安全以及對臨床試驗實施產(chǎn)生不利影響的新信息包括非預(yù)期的、與研究相關(guān)的、新出現(xiàn)或增加受試者或他人的風(fēng)險并需采取相應(yīng)處理措施的不良事件；文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察報告、中期分析結(jié)果提示研究的風(fēng)險與受益呈現(xiàn)非預(yù)期的變化；研究中心條件發(fā)生變化，對研究實施產(chǎn)生重大影響，減少受試者的保護(hù)措施或受益，或增加受試者風(fēng)險的情況；重大的違背方案等，申辦者有責(zé)任向研究者通報并報告?zhèn)惱砦瘑T會。上述內(nèi)容在合同的規(guī)范方面應(yīng)該予以重視和加強(qiáng)，明確各方職責(zé)，才能夠有效地保護(hù)受試者的權(quán)益。

3.4 經(jīng)費(fèi)管理

由于我國機(jī)構(gòu)倫理委員會發(fā)展較慢，目前尚無一部明確規(guī)范機(jī)構(gòu)倫理委員會經(jīng)費(fèi)管理的法規(guī)[2]。倫理委員會收取申辦者的審查費(fèi)曾被詬病，也有觀點認(rèn)為這會影響倫理委員會審查的獨立性。根據(jù)國際通行的做法，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定文件明確規(guī)定倫理審查的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和委員審查勞務(wù)費(fèi)的標(biāo)準(zhǔn)；并規(guī)定倫理審查經(jīng)費(fèi)統(tǒng)一歸口計財部門，申辦者不能直接向倫理委員會支付審查經(jīng)費(fèi)，從而保證倫理委員會收取合理的審查成本費(fèi)用，但又不會因為經(jīng)濟(jì)利益沖突影響到倫理委員會獨立作出公正的審查決定。

3.5 培訓(xùn)管理

委員的良好培訓(xùn)是高質(zhì)量倫理審查的必備條件。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)為委員的培訓(xùn)提供相應(yīng)的資源和條件，保證委員的培訓(xùn)能滿足其履行倫理審查職責(zé)的能力要求[3]。調(diào)查可以看出，機(jī)構(gòu)對于倫理委員會的培訓(xùn)都非常重視，并給予了經(jīng)費(fèi)上的大力支持。

3.6 質(zhì)量管理

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，倫理委員會的質(zhì)量管理還非常薄弱，僅14.69%醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立了獨立的倫理審查體系質(zhì)量管理部門。倫理委員會的規(guī)范管理與合規(guī)審查需要有一個良好的質(zhì)量管理體系。近年來，通過藥監(jiān)部門不斷推動臨床試驗機(jī)構(gòu)復(fù)核檢查以及相關(guān)人員培訓(xùn)，倫理審查質(zhì)量不斷提高。在質(zhì)量管理方面仍需采取措施，如配備合格的內(nèi)審員，應(yīng)對倫理審查體系進(jìn)行規(guī)范的內(nèi)部審核，接受第三方的倫理認(rèn)證等。

3.7 倫理委員會組建與換屆

醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)倫理委員會的組建和換屆。倫理委員會委員的人數(shù)既要考慮審查的充分性，也要保證審查的高效率；倫理委員會換屆應(yīng)有一定比例的委員輪換；應(yīng)明確界定替補(bǔ)委員與獨立顧問的職責(zé)。

3.8 倫理委員會資源

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)為倫理委員會提供所需的資源，包括配備足夠數(shù)量的專職秘書，有獨立的辦公室[4]，并有能滿足倫理審查信息管理的軟件。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅7.8%倫理委員會有倫理審查信息系統(tǒng)。在大數(shù)據(jù)、信息化席卷全球的當(dāng)下，倫理委員會的信息化管理滯后成為普遍現(xiàn)象，不僅無法適應(yīng)臨床試驗全過程管理的需求，而且不能滿足越來越多的多中心臨床試驗的信息交流、溝通和監(jiān)管需求。

3.9 倫理審查的獨立性

我國倫理委員會起步較晚，醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會獨立性方面仍存不少問題[5]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)從組織上和運(yùn)行上保證倫理審查的獨立性。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高層領(lǐng)導(dǎo)和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)管理人員擔(dān)任倫理委員會委員，目前階段對于倫理委員會的行政支持和技術(shù)支持是有利的，但也對倫理審查的獨立性構(gòu)成了負(fù)面影響。調(diào)查結(jié)果顯示，有11.86%的倫理委員會委員不包括醫(yī)院的高層領(lǐng)導(dǎo)和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的管理人員，這是一個非常良好的開端。

3.10 倫理審查的透明性

倫理審查的透明性是倫理委員會規(guī)范管理的要素之一。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)公開倫理委員會的組成人員，公開倫理委員會的聯(lián)系方式，公開倫理審查工作程序。通過本調(diào)查研究，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)高層領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)高度重視研究倫理審查體系的建設(shè)，發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范履行受試者保護(hù)職責(zé)的作用，通過第三方認(rèn)證促進(jìn)倫理審查體系的質(zhì)量管理與規(guī)范運(yùn)行。