劉威，史新立，程茂波，苗晶晶

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

主動脈疾病包括主動脈瘤和主動脈夾層等，是最兇險的急危重癥心血管疾病，病死率極高。治療主動脈疾病的方法包括下面幾個方面：藥物保守治療、外科手術以及腔內隔絕術等。其中藥物保守治療，主要是控制血壓防止動脈瘤增大及破裂。外科手術主要為切除動脈瘤和血管移植（含人造血管）。由于外科手術創(chuàng)傷大，病死率高，而應用主動脈覆膜支架的腔內隔絕術由于創(chuàng)傷小并縮短住院時間，臨床應用日益增加，因此開發(fā)主動脈覆膜支架成為研發(fā)的熱點[1-2]。

由于使用主動脈覆膜支架治療主動脈瘤或主動脈夾層，存在一定比例的并發(fā)癥（包括致死性并發(fā)癥如腦卒中、主動脈破裂等），因此對于主動脈覆膜支架的臨床試驗，既要考慮主動脈疾病的性質、部位，還需要考慮支架的形態(tài)、生物力學等因素，以進行科學、合理的臨床試驗[2]。下面對主動脈覆膜支架系統(tǒng)的臨床試驗設計需要考慮的主要因素及臨床試驗的設計，包括終點選擇、隨訪方式和隨訪時間、設計類型等逐一進行論述。

1 主要考慮因素

1.1 主動脈疾病的病變性質

主動脈疾病包括主動脈夾層、主動脈壁內血腫、主動脈穿透性潰瘍、主動脈瘤、主動脈縮窄、主動脈炎、主動脈粥樣硬化性病變等。針對不同的疾病性質，其腔內治療所對應的覆膜支架有所不同，例如有專門針對主動脈縮窄的覆膜支架以減少擴張狹窄的血管而帶來的撕裂和出血并發(fā)癥[3]。對應主動脈夾層由于手術難度大，累及血管多，可能需要多分支開窗覆膜支架等[4-5]。對于主動脈瘤而言，由于隨著時間的遷延，瘤體的生長可能增加覆膜支架在原始著陸區(qū)的扭結風險或縮短風險。

1.2 主動脈疾病的部位及節(jié)段

主動脈解剖上分為胸主動脈和腹主動脈。其中胸主動脈又分為升主動脈、主動脈弓和降主動脈。主動脈弓發(fā)出所有的頭臂血管，正常情況下從右至左依次發(fā)出頭臂干（也稱無名動脈）、左側頸總動脈和左側鎖骨下動脈。由于主動脈不同的節(jié)段，其解剖結構、生物力學特征（如強度、張力、應力等）等方面有一定的差異，因此對于主動脈疾病累及的部位和長度，決定了其選用的覆膜支架存在差異。

以主動脈夾層為例，主動脈夾層依據(jù)DeBakey分型分為I型；夾層累及范圍自升主動脈到降主動脈甚至到腹主動脈。II型：夾層累及范圍僅限于升主動脈。Ⅲ型：夾層累及降主動脈，如向下未累及腹主動脈者為ⅢA型；向下累及腹主動脈者為ⅢB型。根據(jù)Stanford分型法分為升主動脈受累（A型）和夾層僅累及左鎖骨下動脈開口以遠的部位，為B型主動脈夾層。由于主動脈弓發(fā)出無名動脈、左側頸總動脈和左鎖骨下動脈等分支，對于發(fā)生于弓部的夾層，需要使用多分支覆膜支架[5-6]。而對于發(fā)生于腹主動脈的夾層，則不需要使用分支覆膜支架。

1.3 適用人群

不同年齡的人群所患主動脈疾病存在一定差異。由于主動脈覆膜支架植入作為一種血管內動脈疾病修復的新技術，對其安全性和有效性還需進一步評估。對于兒童而言，主動脈縮窄相對多見，有作者觀察主動脈支架對兒童主動脈縮窄的療效，其中1例營養(yǎng)不良的兒童發(fā)生了髂動脈內膜撕脫，并間接導致患者死亡[3]。妊娠女性合并主動脈夾層常危及產婦及胎兒的生命，有作者報道了10例妊娠合并主動脈夾層患者治療情況，除了拒絕手術的1例患者臨床死亡，在5例使用主動脈覆膜支架治療的患者中有1例因出現(xiàn)敗血癥導致產婦和胎兒死亡。另外4例患者中有2例出現(xiàn)胎兒死亡，1例胎兒重度窒息。提示合并妊娠的主動脈夾層患者比起一般主動脈夾層患者預后更差[7]。因此在評估覆膜支架進行血管內治療時需要考慮患者的實際情況，包括患者的年齡、預期壽命、營養(yǎng)狀況以及其他合并疾病等因素。對不同類型的人群進行亞組評估，有利于獲得更加真實的結果。

通常情況下納入臨床試驗的研究對象不包括兒童及妊娠婦女這些特殊人群。在開展臨床試驗時，對入組患者的選擇應基于風險受益評估，建議建立由心胸科專家、心血管專家、血管外科專家、影像學專家等組成的多學科臨床小組，對以下因素進行充分評估：患者年齡、預期壽命、動脈瘤或主動脈夾層的部位及長度、有無合適的手術路徑，是否適合外科手術等。

1.4 覆膜支架的生物力學因素

在治療主動脈夾層時，常常在主動脈真腔內植入自膨式覆膜支架封閉近端破口，從而重建主動脈腔體，促進假腔內血栓形成，降低假腔內壓力，避免破裂和缺血風險。但覆膜支架在植入使用過程中常遇到一些問題，包括支架未能完全釋放或者是支架強行撐開血管，撕裂劃傷血管壁；支架彎曲變形使覆膜褶皺無法完全貼附血管壁，或因過度褶皺產生裂縫而形成內漏等不良反應。因此在設計主動脈支架包括選用材質上選用具有超彈性形狀記憶性、抗疲勞性、抗腐蝕性和良好的生物相容的鎳鈦記憶合金作為金屬絲，而且需要充分考慮主動脈病變的力學因素，有部分學者采用有限元模型來設計主動脈覆膜支架[8]。

2 臨床試驗設計

2.1 研究終點

近年雖然陸續(xù)有針對主動脈覆膜支架的多中心前瞻性研究報道，但隨機對照試驗不多。由于大動脈覆膜支架植入可導致中風、支架支柱所致的主動脈分離、穿孔、血管損傷、移植物破裂、內漏、動脈瘤繼續(xù)生長或破裂等一系列情況，大動脈覆膜支架長期的安全性和有效性尚未明確，因此在進行臨床試驗設計的時候，主要終點應同時考慮主要安全性終點和主要有效性終點。樣本量的設計要考慮同時滿足主要安全性終點和主要有效性終點[2]。

2.1.1 主要安全性終點

由于大部分器械相關的不良事件在術后30天發(fā)生，因此主要安全性終點建議至少要考慮術后30天內的主要不良事件（Major Adverse Event,MAE）的發(fā)生情況。MAE包括失血過多需輸血、心臟停搏、心肌梗死、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、腎衰、腸缺血、膿血癥、傷口并發(fā)癥、動脈瘤破裂、移植物閉合、移植物血栓形成、移植物感染、假性動脈瘤、移植物置換等事件。

選擇性腹主動脈瘤血管內治療后30天MAE發(fā)生率約0～39%。影響MAE發(fā)生的因素包括動脈瘤直徑、女性、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病、術前使用β受體阻斷劑、術前未使用他汀等因素[9]。

VERSCHEURE等[10]回顧性分析了多中心70例慢性主動脈弓部夾層患者使用分支覆膜支架治療情況。住院期間腦卒中發(fā)生率為4%，死亡率為4%。其中17.1%患者需要早期再次手術干預，包括內漏、心包積液以及血管并發(fā)癥。

WANG等[11]比較了急性B型主動脈夾層和慢性B型主動脈夾層的血管內治療30天療效，其中急性夾層30天死亡率（9.3%Vs5.2%）、脊髓缺血（4.4%Vs 2.1%）和致殘性腦卒中（2.5%Vs1.6%），均稍高于慢性夾層患者，而術后逆行A型主動脈夾層則以慢性夾層患者稍多（1.1%Vs0.6%）。

SARI等[12]分析了140例破裂的降主動脈瘤血管內治療情況，其中45%患者存在30天內主要并發(fā)癥，包括腦卒中（14.7%）、截癱（9.6%）、大出血（9.6%）。

支架折斷屬于比較少見的并發(fā)癥需要緊急取出，見于個案報道[13]。

2.1.2 主要有效性終點

（1）針對主動脈瘤的有效性終點

由于主動脈瘤的自然病程是動脈壁的中層受損，彈力纖維斷裂，代之以纖維疤痕組織，動脈壁即失去彈性，不能耐受血流沖擊，動脈在病變段逐漸膨大，形成動脈瘤，且隨著時間的流逝，高速血流進一步對瘤壁不斷沖擊，中層繼續(xù)變薄，導致瘤體繼續(xù)增大乃至破裂。而大動脈覆膜支架的作用機制是將瘤體與血流隔離開來，從而減少高速血流對瘤壁的不斷沖擊，從而降低瘤體不斷增大和破裂的風險。因此，在評估大動脈覆膜支架的有效性時一定要考慮動脈瘤的生長速度。而且大動脈覆膜支架必須顯示出阻止動脈瘤生長進程的長期有效性，建議至少考慮12個月內動脈瘤治療的成功率，其成功率應該包括主動脈覆膜支架的輸送和釋放成功、動脈瘤的生長速度、內漏和支架移植物移位等方面的復合終點。

內漏是胸主動脈腔內覆膜支架修復術后常見的并發(fā)癥[12]，I型內漏可能引起逆行性A型夾層或夾層破裂，對患者的生命安全造成極大的威脅。目前，臨床上普遍認可的一種內漏分型標準是參考主動脈瘤術后內漏的分型標準：血液從支架附著位點進入假腔屬于I型；血液從覆膜支架覆蓋區(qū)分支血管進入假腔屬于II型；血液從覆膜支架破損處或連接處進入假腔屬于III型；血液從覆膜支架織物網(wǎng)眼進入假腔屬于IV型；血液來源不清者屬于V型。其中，I型內漏的發(fā)生與主動脈覆膜支架間重疊距離、支架移植材質、主動脈弓部形態(tài)以及“煙囪”支架等多種因素有關，“煙囪”支架置人血管后，主動脈壁和主動脈覆膜支架間可形成潛在縫隙，間接增加I型內漏的發(fā)生率。SARI等[12]分析了140例破裂的降主動脈瘤血管內治療隨訪情況，在平均17個月的隨訪期有22.1%的患者出現(xiàn)內漏。

（2）針對主動脈夾層的有效性終點

主動脈夾層和主動脈瘤不同，主動脈夾層由于假腔的存在，可能導致其外徑擴大，真腔變小以及假腔內血栓形成、甚至出現(xiàn)主動脈破裂等[14]。針對主動脈夾層的有效性終點也為12個月的復合終點，除了包括即刻技術成功率、內漏、支架移位、主動脈破裂等，還包括主動脈重塑結果，如假腔內血栓形成、真腔大小、假腔大小以及環(huán)主動脈直徑的變化等。

VERSCHEURE等[10]回顧性分析了多中心70例慢性主動脈弓部夾層患者使用分支覆膜支架治療情況。雖然技術成功率可以達到94.3%，但在隨訪期有29%的患者需要二次干預，包括9例患者需要內漏矯正，10例患者需要延伸支架（Distal Extensions of the Graft），1例患者需要修復假體扭結。

HUANG等[15]前瞻性分析了DeBakey I型主動脈夾層支架治療后主動脈重塑情況，經(jīng)過為期1年的隨訪，使用裸金屬支架術后腹主動脈假腔血栓發(fā)生率顯著高于非裸金屬支架治療后患者（54.0%Vs25.6%）。而且裸金屬支架可以有效擴大真腔。作者通過擴大真腔和假腔血栓率等參數(shù)評價血管內治療后動脈重塑效果[15]。

2.2 隨訪時間和隨訪方式

對于主動脈瘤疾病，大動脈覆膜支架必須保證能降低瘤體不斷擴大和破裂的風險，而其主動脈增長速度可能比較緩慢，因此，必須進行長期的放射隨訪來評估大動脈覆膜支架的有效性。因為每次放射掃描，測量尺寸可能有幾毫米的誤差。因此，隨訪5年是允許精確評估覆膜支架治療對主動脈瘤自然生長的真實影響的最短時間。建議在30天、6個月、12個月以及其后連續(xù)5年每年一次進行隨訪[2]。由于計算機計算的定量三維動脈瘤體積測量結果可更精確，推薦進行定期的定量三維動脈瘤體積測量。

隨訪內容：由于對大動脈覆膜支架植入患者，其主動脈瘤仍有生長的可能[16]，且一旦生長，其生長有加速生長的趨勢，導致動脈瘤大小的日益擴大，引發(fā)覆膜支架固定的近端和遠端的“著陸區(qū)”潛在的漸進性外向牽引。因此在3至5年的隨訪研究中必須包括仔細檢查是否有內漏和支架移植物脫落或遷移的發(fā)生。此外，由于動脈瘤的生長不僅導致直徑增加，長度也增加，從而導致覆膜支架在原始著陸區(qū)的扭結風險或縮短風險增加，因此還應檢查是否有覆膜支架的扭結和縮短等情況。

對于主動脈夾層，由于主動脈夾層的有效性終點需要包括主動脈重塑結果，因此隨訪內容除了和主動脈瘤一樣要求有內漏、支架移位、動脈外徑等，也需要隨訪重塑結果，如假腔大小以及有無假腔血栓、真腔大小，是否有逆行夾層等。也推薦進行定期的定量三維動脈瘤體積測量。

2.3 試驗設計

如條件許可，建議進行有良好對照的多中心臨床試驗。對照組建議采用已在中國上市，且國際公認療效較好的同類器械。如無同類器械，也可以采用目前該疾病的外科治療金標準方法，由于該類疾病單純藥物治療預后差，不建議采用單純藥物治療組為對照組。如采用非同期的歷史數(shù)據(jù)對照，應考慮疾病診斷、治療等方面的認識是否具有時間差異，并判斷是否有相同的研究終點、相同的協(xié)變量，數(shù)據(jù)是否具有可比性。如采用單臂試驗，應進行合理設計，科學合理地設定性能目標（Performance Goal，PG），推薦使用受試者薈萃分析數(shù)據(jù)和/或設計良好的臨床試驗數(shù)據(jù)來精心設定PG。