郭根凱，達展云，朱欣航，錢 捷，曹海霞，陳媛媛，夏云飛

（南通大學附屬醫(yī)院風濕免疫科，江蘇226001）

類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一種慢性進展性侵蝕性的累及小關節(jié)為主的自身免疫性疾病。目前RA提倡達標治療,目的是通過積極有效的治療,在一定時間內將炎癥或病情活動度降至較低水平或臨床緩解,以阻斷關節(jié)破壞及關節(jié)外損傷[1]。2012年ACR/EULAR關于RA臨床緩解的定義為：腫脹和壓痛關節(jié)數(shù)不超過1個,CRP水平不超過1 mg/dL,患者的總體評價分值不超過1。如今,以甲氨蝶呤為主的改善病情抗風濕藥（DMARDs）已使許多RA患者達到了臨床緩解或低疾病活動度,生活質量得到了很大改善,但仍有部分患者對傳統(tǒng)DMARDs反應欠佳,遺留一個或者數(shù)個腫脹壓痛的關節(jié),尤其膝、踝等關節(jié)腫痛嚴重影響患者日常生活。針對遺留的膝關節(jié)腫痛,全身用藥療效差,且副作用大；而滑膜切除損傷大,難以完全清除滑膜組織。針對常規(guī)治療效果不佳的膝關節(jié)炎患者,作者2017年1月—2018年9月應用TNF-α拮抗劑（益賽普）聯(lián)合得寶松進行關節(jié)腔注射治療類風濕難治性膝關節(jié)炎40例,取得了較好效果,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 類風濕難治性膝關節(jié)炎40例,男性9例,女性31例,平均年齡39±15歲,平均病程2±3年。均符合2010年EULAR制定的RA分類標準,入選條件：（1）患側膝關節(jié)腫脹、壓痛；（2）已接受療程不少于8周的常規(guī)劑量的DMARDs治療；（3）如果患者正服用非甾體消炎藥（NSAIDs）,其劑量穩(wěn)定≥4周；（4）如果患者正服用糖皮質激素,其劑量必須穩(wěn)定在≤10 mg/d（相當于潑尼松的劑量）,持續(xù)時間≥4周；（5）觀察期間上述藥物按原劑量繼續(xù)使用。排除下列情況：（1）目標膝關節(jié)有明顯的骨關節(jié)炎；（2）8周內曾接受 TNF-α 拮抗劑治療；（3）8周內曾接受過目標膝關節(jié)腔注射TNF-α拮抗劑、糖皮質激素；（4）3個月內曾接受關節(jié)滑膜切除或關節(jié)置換等手術。

1.2 方法 患者目標膝關節(jié)屈曲90°,以髕骨外下緣（外側膝眼）為進針點,進入關節(jié)腔后盡量抽盡積液,然后依次注射益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白,上海中信國健藥業(yè)有限公司）25 mg及得寶松（復方倍他米松注射液,上海先靈葆雅制藥有限公司）1 mL,注射前及注射后第2周和第4周末進行療效評價。

1.3 療效評價 （1）關節(jié)腫脹程度分為4級：0分為正常；1分為輕微；2分為關節(jié)區(qū)域內有腫脹；3分為超出正常范圍的腫脹。（2）關節(jié)壓痛程度分為5級：0分為無壓痛；1分為輕微壓痛,可有皺眉的不適反應；2分為按壓時肢體有退縮現(xiàn)象；3分為按壓時肢體有躲閃現(xiàn)象；4分為患者拒絕按壓。（3）關節(jié)疼痛評分：患者應用視覺模擬尺（VAS）對目標膝關節(jié)進行自我評價（0～10分）。（4）患者對疾病活動性的綜合評價（PGA,0～10分）。（5）醫(yī)生對疾病活動性的綜合評價（MDGA,0～10分）。（6）炎癥急性時相指標：ESR和CRP。

1.4 安全性評估 記錄研究期間發(fā)生的與關節(jié)腔注射有關的不良反應,包括發(fā)生時間、嚴重程度及采取的處理措施。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料用±s表示,差異性比較采用成組設計的t檢驗,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效評價 關節(jié)腔注射益賽普和得寶松后的第2周和第4周末,患者的關節(jié)腫脹程度、壓痛程度、關節(jié)痛VAS評分、PGA、MDGA、ESR及CRP等指標較治療前均有顯著改善,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表1。

表1 40例RA患者膝關節(jié)注射治療前后觀察指標變化（±s）

表1 40例RA患者膝關節(jié)注射治療前后觀察指標變化（±s）

與治療前比較,*P＜0.05

評價指標 治療前 2周 4周關節(jié)腫脹程度（分） 2.3±1.1 1.2±0.7* 1.5±0.9*關節(jié)壓痛程度（分） 2.7±1.5 1.3±1.1* 1.2±1.3*VAS（分） 5.5±2.7 1.7±1.3* 1.8±1.5*PGA（分） 5.1±2.2 2.3±1.5* 2.2±1.7*MDGA（分） 4.8±2.1 2.2±1.6* 2.4±1.5*ESR（mm/h） 39.7±23.3 17.7±11.6* 15.3±11.9*CRP（mg/L） 25.6±17.3 11.5±8.7* 12.2±9.2*

2.2 安全性評估 觀察期間膝關節(jié)注射部位無紅腫、硬結,無關節(jié)腔內感染,全身未發(fā)生感染及其他不良事件。

3 討 論

RA關節(jié)病變的基本病理表現(xiàn)為滑膜炎和血管翳形成,滑膜炎持久反復發(fā)作,可導致關節(jié)內軟骨和骨的破壞,最終關節(jié)功能障礙,甚至殘疾。膝關節(jié)經常承受人的整個重量,而且活動范圍大,膝關節(jié)炎癥程度直接影響著RA活動性評估指標如：PGA、功能評分和健康評估問卷（HAQ評分）。針對TNF-α的生物制劑使許多對MTX反應欠佳的RA患者病情得到了顯著改善。但是生物制劑價格昂貴,全身應用時易出現(xiàn)感染和過敏等不良反應。研究顯示,RA患者滑膜和滑液中腫瘤壞死因子（TNF-α）含量顯著增高,且與滑膜炎及骨侵蝕呈正相關[1-2]。臨床上將益賽普關節(jié)腔給藥,使其與膝關節(jié)滑液及滑膜組織中的TNF-α結合,阻斷炎癥瀑布式反應,控制滑膜炎癥；同時避免全身應用的不良反應[3-5]。

復方倍他米松是二丙酸倍他米松及倍他米松磷酸鈉構成的復合制劑,具有較強的抗炎、抗風濕效果。注射后,可溶性倍他米松磷酸酯鈉吸收較快,起效迅速,而微溶性的二丙酸倍他米松吸收緩慢,可以更長久控制癥狀,這個短效和長效作用的結合可以更好控制關節(jié)炎的炎癥并維持較長時間[6]。

本研究結果顯示,聯(lián)合應用益賽普和得寶松進行關節(jié)腔注射后患者的關節(jié)腫脹程度、壓痛程度、關節(jié)痛VAS評分、PGA、MDGA、ESR及CRP等炎癥指標較治療前均有顯著改善；關節(jié)局部和全身均未發(fā)生明顯的不良反應。Bliddal等[7]應用TNF-α拮抗劑和糖皮質激素進行關節(jié)腔注射也取得了類似的療效。梁東風等[8]證實膝關節(jié)腔內注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對RA患者是一種有效、安全的治療選擇,其療效優(yōu)于2 mL復方倍他米松。

綜上所述,益賽普聯(lián)合得寶松關節(jié)腔注射治療難治性膝關節(jié)炎具有良好的臨床療效和較高的安全性,有助于RA病情的整體控制,改善關節(jié)功能。二者聯(lián)用時的注射頻率和給藥劑量尚需要進一步的研究觀察。