方大正，胡偉*，張波

肝臟移植已被公認(rèn)為是挽救終末期肝功能衰竭患者生命的最佳辦法，但肝臟供體短缺已成為當(dāng)前我國(guó)肝臟移植事業(yè)發(fā)展的障礙［1］，因?yàn)槲覈?guó)肝臟疾病的基礎(chǔ)數(shù)量較大導(dǎo)致我國(guó)較世界其他國(guó)家面臨著更嚴(yán)峻的肝臟供體短缺問(wèn)題［2］。捐獻(xiàn)供體主要有腦死亡器官捐獻(xiàn)（donation after brain death，DBD）供體與心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）供體兩種，目前國(guó)際社會(huì)的器官捐獻(xiàn)以DBD為主要來(lái)源。但是在我國(guó)因沒(méi)有相關(guān)法律支持，DBD供體仍需等待其呼吸循環(huán)完全停止以后才能進(jìn)行器官獲?。?］。在我國(guó)現(xiàn)階段，開(kāi)展DBD的條件尚不成熟，但實(shí)行DCD已經(jīng)具備倫理、法律、技術(shù)等方面要求，所以近年來(lái)我國(guó)DCD肝臟移植呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。2002年美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（UNOS）將終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分作為美國(guó)新的器官分配評(píng)分系統(tǒng)，用于預(yù)測(cè)和評(píng)定終末期肝病的嚴(yán)重程度和肝臟疾病患者等待肝臟移植期間的死亡危險(xiǎn)度，以決定器官分配的優(yōu)先順序［4］。但目前國(guó)內(nèi)并未設(shè)立很好的DCD供體準(zhǔn)入指標(biāo)，故本研究針對(duì)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所DCD肝臟移植供體和受體情況進(jìn)行總結(jié)，探討供體術(shù)前情況對(duì)受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分變化的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2013年9月—2015年9月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所DCD肝臟移植供體25例，均符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)M-Ⅲ［5］和中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)C-Ⅲ［6］，在器官切取前均為程序性停止呼吸循環(huán)支持，術(shù)前均有較完善的病例資料和血清學(xué)檢測(cè)，器官移植前完成病理學(xué)檢查。其中男19例，平均年齡（38±5）歲，重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療時(shí)間（4.0±0.5）d；女6例，平均年齡（36±6）歲，ICU治療時(shí)間（6.0±0.5）d。25例受體均為非惡性腫瘤性肝病，原發(fā)?。阂倚透窝缀蟾斡不?例，膽汁性肝硬化6例，酒精性肝硬化4例，肝功能衰竭3例，肝豆?fàn)詈俗冃?例，肝糖原異常沉積癥1例。

1.2 器官切取前情況 25例供體為在本院或外院ICU患者，死亡原因：腦創(chuàng)傷16例，腦血管意外8例，其他1例；合并糖尿病8例，高血壓6例，慢性乙型肝炎3例，同時(shí)合并高血壓和糖尿病3例。

1.3 器官切取方法 捐獻(xiàn)者均先停用呼吸機(jī)和循環(huán)支持，轉(zhuǎn)移到醫(yī)院手術(shù)室，監(jiān)測(cè)、判斷并臨床死亡。而后大十字切口進(jìn)腹，經(jīng)腹主動(dòng)脈插管，使用保存液灌注，整體切取肝臟和腎臟。

1.4 器官移植前病理學(xué)檢查 器官切取后肉眼均未見(jiàn)明顯腫瘤性病變，組織未見(jiàn)明顯腫脹、充血、大顆粒脂肪浸潤(rùn)表現(xiàn)。移植前均對(duì)移植物行快速石蠟切片檢查，17例未見(jiàn)脂肪浸潤(rùn)、6例輕度脂肪浸潤(rùn)、1例中度脂肪浸潤(rùn)、1例重度脂肪浸潤(rùn)，病理學(xué)檢查均未見(jiàn)明顯腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.5 器官移植手術(shù)和術(shù)后治療 受體手術(shù)方式為經(jīng)典原位肝移植術(shù)和背馱式肝移植術(shù)，膽管重建方式均為膽管端端吻合，未放置膽管T管引流。受體肝臟移植術(shù)后均采用他克莫司（Tac）或環(huán)孢素A（CsA）+嗎替麥考酚酯（MMF）+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，術(shù)后半年內(nèi)Tac血藥濃度維持在6～8 μg/L，CsA血藥濃度峰值維持在0.8～1.2 mg/L，并逐漸減少潑尼松用量至停用，半年后Tac血藥濃度維持在6～7 μg/L，CsA血藥濃度峰值維持在0.6～1.0 μg/L。術(shù)后患者半年生存率為100%。記錄器官移植術(shù)前及術(shù)后30 d內(nèi)患者血清生化指標(biāo)，包括肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)等，術(shù)后前5 d每天抽血檢測(cè)，5 d后每5 d一次。

1.6 MELD評(píng)分 器官移植術(shù)前及術(shù)后第1、2、3、4、5、10、15、20、25、30天分別對(duì)受體進(jìn)行MELD評(píng)分，MELD評(píng)分計(jì)算公式：R=9.6×ln〔肌酐（mg/dl）〕+3.8×ln〔膽紅素（mg/dl）〕+11.2×ln〔國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）〕+6.4×病因（膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）。MELD評(píng)分越高，其風(fēng)險(xiǎn)越大，生存率越低［4］。MELD評(píng)分下降速度以術(shù)后第20天MELD評(píng)分與術(shù)前MELD評(píng)分比值來(lái)表示。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson直線(xiàn)相關(guān)分析及線(xiàn)性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受體肝臟移植術(shù)后30 d內(nèi)MELD評(píng)分 受體肝臟移植術(shù)前MELD評(píng)分20.6～35.4分，受體肝臟移植術(shù)后第1天MELD評(píng)分19.8～36.5分，術(shù)后第2天MELD評(píng)分 22.3～37.4分，術(shù)后第 3天 MELD 評(píng)分 20.6～37.8分，術(shù)后第4天MELD評(píng)分18.7～37.7分，術(shù)后第5天MELD評(píng)分18.3～40.5分，術(shù)后第10天MELD評(píng)分12.3～35.6分，術(shù)后第15天MELD評(píng)分10.6～36.4分，術(shù)后第20天MELD評(píng)分9.9～33.7分，術(shù)后第25天MELD評(píng)分8.7～32.6分，術(shù)后第30天MELD評(píng)分6.8～30.5分（見(jiàn)表1）。

2.2 供體性別、年齡及ICU治療時(shí)間與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度關(guān)系 男性供體19例，女性供體6例，受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度分別為（2.80±1.32）%和（1.40±0.66）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.476，P=0.021）；供體年齡＜45歲15例，≥45歲10例，受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度分別為（2.73±1.26）%和（2.07±1.40）%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.210，P=0.242）；供體ICU治療時(shí)間＜5 d 3例，5～10 d 14例，＞10 d 8例，受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度分別為（2.30±1.38）%、（2.85±0.85）%、（2.94±1.76）%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.957，P=0.516）。

2.3 相關(guān)性及回歸分析 供體丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）13～667 U/L，平均（218±15）U/L；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）11～765 U/L，平均（362±24）U/L；直接膽紅素（DBiL）5.1～72.5 μmol/L，平均（34.2±5.7）μmol/L；總膽紅素（TBiL）8.6～117.6 μmol/L，平均（62.5±11.2）μmol/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）（2.5～17.4）×109/L，平均（13.8±1.8）×109/L；血紅蛋白（Hb）75～601 g/L，平均（147±31）g/L。供體年齡、ICU治療時(shí)間、術(shù)前AST、DBiL、WBC、Hb水平、受體肝臟移植術(shù)前MELD評(píng)分與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度均無(wú)直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系（r=-0.344，P=0.093；r=-0.294，P=0.154；r=-0.271，P=0.090；r=-0.181，P=0.386；r=-0.310，P=0.096；r=-0.205，P=0.325；r=-0.219，P=0.294）。供體術(shù)前 ALT、TBiL水平與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.301，P=0.044；r=-0.372，P=0.012）。線(xiàn)性回歸分析顯示，供體術(shù)前ALT、AST、TBiL水平與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度相關(guān)（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 受體MELD評(píng)分下降速度相關(guān)因素分析Table 2 Analysis of the factors related to the decrease in recipient MELD scores

3 討論

肝臟移植已成為目前終末期肝臟疾病治療的一種主要手段，但嚴(yán)重供體器官短缺越來(lái)越成為阻礙肝臟移植發(fā)展的關(guān)鍵性因素［7］。近年來(lái)，隨著器官移植技術(shù)的不斷發(fā)展，肝臟移植手術(shù)技術(shù)的日趨成熟，供體短缺問(wèn)題愈發(fā)嚴(yán)重，使得DCD需求量呈逐年上升趨勢(shì)，DCD已成為國(guó)際上被公認(rèn)的供者三大來(lái)源之一，從客觀上緩解了移植器官短缺的緊迫現(xiàn)狀［8-9］。但是，鑒于DCD肝臟移植后缺血性膽管損傷等膽管并發(fā)癥、原發(fā)性移植物無(wú)功能等并發(fā)癥發(fā)生率較高［10］，于是探索如何進(jìn)行有效評(píng)估供體器官可用性和體外修復(fù)來(lái)提高供體器官的利用率，提高器官移植術(shù)后存活率及患者生存質(zhì)量成為目前研究的熱點(diǎn)。

MELD評(píng)分系統(tǒng)最初作為評(píng)價(jià)經(jīng)頸內(nèi)靜脈門(mén)體靜脈分流術(shù)（TIPS）肝硬化患者預(yù)后的指標(biāo)［11-12］，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其在判斷終末期肝臟疾病患者待肝期內(nèi)短期死亡危險(xiǎn)度方面優(yōu)于Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分，克服了其臨床指標(biāo)主觀性等不足，現(xiàn)被用來(lái)對(duì)終末期肝臟疾病患者肝功能的評(píng)估及對(duì)受體篩選、供肝分配的指導(dǎo)，和對(duì)患者器官移植前后生存率、存活質(zhì)量等的預(yù)測(cè)和評(píng)估［13］。本研究采用MELD評(píng)分系統(tǒng)研究DCD供體因素對(duì)肝臟移植術(shù)后患者預(yù)后的影響，從而對(duì)臨床選擇手術(shù)時(shí)機(jī)、降低術(shù)后死亡率以及肝臟合理分配提供一定的理論依據(jù)。

本研究通過(guò)術(shù)前供體臨床資料的比較及各指標(biāo)與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度進(jìn)行線(xiàn)性回歸分析，發(fā)現(xiàn)供體年齡及ICU治療時(shí)間與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度無(wú)直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［14］，但術(shù)前ALT、AST、TBiL水平與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度相關(guān)，即ALT、AST和TBiT水平越高，受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度越低，患者恢復(fù)越慢。ICU治療時(shí)間雖與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度呈負(fù)相關(guān)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只具備一定的參考意義，如ICU治療時(shí)間越長(zhǎng)，受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度越低，患者術(shù)后恢復(fù)越慢，這與實(shí)際吻合，但影響程度不大，在臨床上可作為手術(shù)參考。

綜上所述，DCD供體術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)（ALT、AST、TBiL）與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分有密切的關(guān)系，通過(guò)糾正術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)，尤其是糾正ALT、AST和TBiL水平及改善患者一般情況，來(lái)降低受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分，為合理選擇手術(shù)時(shí)機(jī)和分配肝源提供一定理論依據(jù)，有利于降低肝臟移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍術(shù)期病死率，提高患者的生存質(zhì)量。本研究病例數(shù)較少存在一定局限性，此外MELD評(píng)分除了受TBiL影響外，還受肌酐水平及凝血功能的影響，并且DCD供體供肝質(zhì)量影響較大的因素如術(shù)前升壓藥物的使用、用量及時(shí)間、低血壓時(shí)間、是否有心肺復(fù)蘇病史等因素均對(duì)受體肝臟移植術(shù)后的恢復(fù)有較大影響，本研究并未將其納入研究。因此，還有諸多問(wèn)題有待于今后進(jìn)一步探討和研究。

作者貢獻(xiàn)：方大正、張波進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集與整理；方大正、胡偉進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

編后語(yǔ)：

本研究通過(guò)對(duì)25例心臟死亡器官捐獻(xiàn)（DCD）供體術(shù)前情況對(duì)受體肝臟移植術(shù)后終末期肝病模型（MELD）評(píng)分的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)年齡及重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療時(shí)間與受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度無(wú)相關(guān)性；供體術(shù)前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）水平越高，受體肝臟移植術(shù)后MELD評(píng)分下降速度越低，患者恢復(fù)越慢。供體術(shù)前ALT、AST、TBiL水平是肝臟移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的主要高危因素。由于目前我國(guó)肝臟移植供體器官短缺現(xiàn)象顯著，DCD肝臟移植是近年來(lái)新出現(xiàn)的概念，本研究選題新穎，有一定臨床應(yīng)用價(jià)值，但是MELD評(píng)分除了受TBiL影響外，還受肌酐水平及凝血功能的影響，納入預(yù)測(cè)肝臟移植術(shù)后的因素時(shí)應(yīng)該考慮到肌酐水平及凝血因素；此外，對(duì)DCD供肝質(zhì)量影響較大的因素如術(shù)前升壓藥物的使用、用量及時(shí)間，低血壓時(shí)間，是否有心肺復(fù)蘇病史等因素均對(duì)術(shù)后受體的恢復(fù)有較大影響，建議今后研究考慮這些因素。