李彤，王榮英，賀振銀，王煒杰，王雅依，張敏

不明原因發(fā)熱（FUO）由于病因繁多，臨床表現(xiàn)多種多樣，一直以來(lái)均是臨床診療中的棘手問(wèn)題。FUO患者因無(wú)法得到及時(shí)確診，導(dǎo)致病情遷延，在承受身體和精神雙重痛苦的同時(shí)，更背負(fù)著巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該病一旦明確病因，治療便會(huì)有的放矢，最大程度減輕患者病痛，減少醫(yī)療資源耗費(fèi)。及時(shí)掌握FUO的常見(jiàn)病因分布，合理運(yùn)用現(xiàn)有醫(yī)學(xué)診查手段快速明確病因，是臨床工作者的必備技能。為探討近年來(lái)FUO病因分布，提高臨床早期診斷水平，本研究對(duì)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院8年來(lái)收治的FUO患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并針對(duì)其病因及診療過(guò)程加以討論。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2009—2016年河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院以發(fā)熱為主癥收治住院6 615例患者（年滿15周歲），從中選取符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)者共4 243例，占發(fā)熱總數(shù)的64.14%。其中男2 071例，女2 172例；年齡15～96歲，平均年齡（46.6±19.2）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)FUO經(jīng)典定義，即1961年P(guān)ETERSDORF等［1］提出的：反復(fù)發(fā)熱，體溫≥38.3 ℃，病程≥3周，經(jīng)過(guò)1周較全面的住院診查后，仍不能明確診斷者。

1.3 研究方法 查閱患者病歷資料，記錄患者基本信息（性別、年齡）、就診科室、診斷方法、病因分類、預(yù)后情況，對(duì)部分患者出院后仍進(jìn)行長(zhǎng)期電話隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行描述性分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分位數(shù)表示。

表1 4 243例FUO患者病因分類（例）Table 1 Classification of the etiologies of 4 243 cases of FUO

2 結(jié)果

2.1 就診科室 4 243例FUO患者主要就診于呼吸內(nèi)科（1 431例，33.73%）、全科醫(yī)療科（1 184例，27.90%）、免疫風(fēng)濕科（501例，11.81%）、感染性疾病科（403例，9.50%），余患者因具有較為典型的臨床表現(xiàn)而就診于消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、血液內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科等。

2.2 診斷方法 4 243例FUO患者中3 823例經(jīng)住院診查最終明確診斷，確診率達(dá)90.10%。確診的最終診斷方法及占確診總數(shù)比例分別是：（1）影像學(xué)：1 573例，占41.15%；（2）血清學(xué)和/或細(xì)菌學(xué)：1 466例，占38.35%；（3）治療反應(yīng)和/或臨床過(guò)程：346例，占9.05%；（4）體液或骨髓：311例，占8.13%；（5）組織活檢或手術(shù)探查：127例，占3.32%。

2.3 病因分類 4 243例FUO患者感染性疾病3 207例（75.58%），包括：細(xì)菌性感染2 106例（65.67%），其中肺部感染最多，共1 320例（62.68%）；病毒性感染167例（5.21%），其中EB病毒感染最多，共68例（40.72%）；其他病原體所致感染934例（29.12%）。免疫性疾病320例，占全部病例的7.54%，其中成年人斯蒂爾病106例，占免疫性疾病的33.13%。腫瘤性疾病116例，占2.74%，血液系統(tǒng)腫瘤48例（41.38%），其中淋巴瘤居于首位，共21例（43.75%），B細(xì)胞淋巴瘤最為多見(jiàn)；實(shí)體性腫瘤68例（58.62%），其中肝臟、肺部及腸道是腫瘤的高發(fā)部位，分別占實(shí)體腫瘤的30.88%、26.47%、20.59%。其他疾病180例，占4.24%，其中壞死性淋巴結(jié)炎61例（33.89%），甲狀腺炎41例（22.78%），藥物熱21例（11.67%），缺鐵性貧血20例（11.11%），其他還有藥物性肝損傷、肺纖維化、再生障礙性貧血等。病因不明者420例，占9.90%（見(jiàn)表1）。

2.4 預(yù)后 4 243例FUO患者中15例于住院期間死亡，病死率為0.35%；得以確診的病例均能得到相應(yīng)治療；病因仍未明確者其中有3例于住院期間死亡，最終診斷為多器官功能衰竭，余病例在短期住院治療后自動(dòng)出院，自動(dòng)出院者中有18例轉(zhuǎn)往上級(jí)醫(yī)院繼續(xù)診治，后經(jīng)電話隨訪，2例患者確診為成年人斯蒂爾病，1例確診為淋巴瘤，其余患者仍病因不明，但可長(zhǎng)期帶病生存，有超過(guò)半數(shù)的患者發(fā)熱癥狀有自愈傾向。

3 討論

本研究4 243例FUO患者中，呼吸內(nèi)科、全科醫(yī)療科、免疫風(fēng)濕科、感染性疾病科為主要收住科室。本院全科醫(yī)療科自2013年10月成立以來(lái)，主要收治未分化疾病和多系統(tǒng)疾病患者，F(xiàn)UO成為科室治療的一大重點(diǎn)，通過(guò)在全科醫(yī)療科整體觀、綜合觀的臨床思維基礎(chǔ)上，對(duì)FUO進(jìn)行系統(tǒng)、全面的檢查，確屬專科疾病的發(fā)熱再進(jìn)一步轉(zhuǎn)入專科治療，3年時(shí)間全科醫(yī)療科收治FUO患者總數(shù)達(dá)1 184例，占本研究8年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的27.90%，在全部收治科室中排名第2位。

本研究顯示，血清學(xué)和/或細(xì)菌學(xué)（1 466例，38.35%）與影像學(xué)（1 573例，41.15%）是確診FUO的兩大重要手段，治療反應(yīng)和/或臨床過(guò)程（346例，9.05%）對(duì)于明確病因也有非常重要的作用。隨著臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的飛速發(fā)展，除卻常用指標(biāo)外，更多有優(yōu)勢(shì)的檢驗(yàn)指標(biāo)被不斷發(fā)掘，如血清降鈣素原（PCT）［2］、內(nèi)毒素、血清鐵蛋白（SF）［3-4］、乳酸脫氫酶（LDH）等，各種指標(biāo)的合理聯(lián)合應(yīng)用對(duì)FUO的診斷大有裨益。近年來(lái)，影像學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，呈異軍突起之勢(shì)，并在各級(jí)醫(yī)院中得以普及，加之影像相關(guān)醫(yī)技人員專業(yè)水平的提升，均使得通過(guò)影像學(xué)確診的疾病比例大幅度提高。四大穿刺技術(shù)（腰椎穿刺術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、腹腔穿刺術(shù)、骨髓穿刺術(shù)）作為臨床醫(yī)生的必備技能，必要時(shí)聯(lián)合影像學(xué)定位，可以更準(zhǔn)確地獲取病理標(biāo)本，相比組織活檢或手術(shù)探查而言，患者損傷小、恢復(fù)快，因此更容易被患者及家屬接受，臨床利用率也有所提高。在全面系統(tǒng)的病史采集和深入細(xì)致的體格檢查基礎(chǔ)上，合理整合實(shí)驗(yàn)室檢查，動(dòng)態(tài)觀察相關(guān)指標(biāo)變化，針對(duì)以上兩個(gè)步驟中的異常發(fā)現(xiàn)，安排相應(yīng)影像學(xué)檢查，并慎重選用侵入性檢查，是尋找FUO病因唯一的也是最可靠的途徑［5］。

FUO的病因超過(guò)200種［6］，為便于臨床診療，常將FUO的病因分為5大類，分別是：感染性疾病、免疫性疾病、腫瘤性疾病、其他原因和病因未明，本次統(tǒng)計(jì)中前3類病因分別占FUO病例的75.58%、7.54%、2.74%，占總明確診斷病例的95.29%（3 643/3 823），與文獻(xiàn)報(bào)道相似［7］。感染性疾病是導(dǎo)致FUO的最主要因素，其中細(xì)菌性感染居于首位，占65.67%，與大部分文獻(xiàn)報(bào)道相似［5-7］。本文統(tǒng)計(jì)中，肺部感染在細(xì)菌性感染中高居榜首，占62.68%，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的結(jié)核占首位稍有不同［8-9］，分析原因可能與本院所處地域有關(guān)，石家莊及周邊地市有一定經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，但全年空氣干燥、污染較重、人群吸煙率較高，這均增加了肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，本院對(duì)疑似或確診結(jié)核患者，盡快轉(zhuǎn)診至河北省胸科醫(yī)院、石家莊市第五醫(yī)院等具備收治傳染病患者條件的醫(yī)院，這也是本院結(jié)核病患者所占比例較少的原因。如今，城市交通愈加便利，各地區(qū)人員往來(lái)頻繁，很多以往本地不常見(jiàn)的疾病也逐漸得到臨床醫(yī)生的關(guān)注，本文中記錄的3例瘧疾病例，1例為非洲留學(xué)生，2例為新近從非洲回國(guó)的務(wù)工人員。此外對(duì)于布魯桿菌、人類免疫缺陷病毒（HIV）、漢坦病毒、腦囊蟲(chóng)等的查找依據(jù)，均離不開(kāi)詳實(shí)的問(wèn)診，但部分患者不能回憶明確感染經(jīng)歷，因此，對(duì)于長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱的患者，在與患者及家屬充分溝通的前提下，全面、反復(fù)多次的實(shí)驗(yàn)室檢查及可疑疾病相關(guān)篩查顯得尤為重要。

本文865例膿毒癥患者中，91例（10.52%）通過(guò)血培養(yǎng)及體液培養(yǎng)找到可疑病原體，8例（0.92%）死亡，余病例雖未找到明確病原體，但臨床表現(xiàn)均符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚不明確，涉及全身炎性反應(yīng)、免疫功能障礙、凝血系統(tǒng)損傷等多種病理生理過(guò)程［10］。膿毒癥病情兇險(xiǎn)，據(jù)國(guó)外報(bào)道顯示，膿毒癥已成為重癥監(jiān)護(hù)病房中非心臟疾病死亡的主要原因［8］。引起膿毒癥的常見(jiàn)病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲(chóng)等，可表現(xiàn)為任何部位的感染［11］。臨床常用的膿毒癥檢測(cè)方法為血培養(yǎng)，目前認(rèn)為較準(zhǔn)確的血培養(yǎng)采集方式為在寒戰(zhàn)或發(fā)熱前1 h，從不同皮膚穿刺點(diǎn)抽取2套血液標(biāo)本同時(shí)送檢，每套血液標(biāo)本包括需氧培養(yǎng)及厭氧培養(yǎng)各1瓶，抽取2套血培養(yǎng)的間隔時(shí)間應(yīng)＜5 min。但多篇報(bào)道均顯示，無(wú)論如何改良血培養(yǎng)抽取方式，其陽(yáng)性率始終維持在10%，且用其診斷膿毒癥耗時(shí)較長(zhǎng)，平均為48～72 h［10-12］，因此膿毒癥的平均治療周期長(zhǎng)，治療費(fèi)用高，治療方法缺少針對(duì)性。

免疫性疾病引起FUO的病因以成年人斯蒂爾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡為主。本文確診的106例成年人斯蒂爾病患者均滿足YAMAGUCHI等［13］或FAUTREL等［14］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除發(fā)熱外，本文成年人斯蒂爾病患者臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛和/或肌痛（多表現(xiàn)為大關(guān)節(jié)炎）、咽痛（咽部輕度充血，咽拭子檢測(cè)陰性）、皮疹（特征為紅色斑疹，與發(fā)熱伴行，熱退疹消，無(wú)明顯瘙癢）、淋巴結(jié)腫大、肝和/或脾大，這些患者血清免疫學(xué)指標(biāo)均為陰性，抗生素治療無(wú)效，單用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療對(duì)大多數(shù)患者有效。成年人斯蒂爾病的病因尚不清楚，其診斷應(yīng)建立在排除感染、腫瘤和其他自身免疫性疾病的基礎(chǔ)上，本病預(yù)后良好，但仍需長(zhǎng)期治療并追蹤觀察，以便提早發(fā)現(xiàn)病情轉(zhuǎn)歸，及時(shí)給予治療。

腫瘤性疾病中，以淋巴瘤占多數(shù)，如高度懷疑本病，建議多次行淋巴結(jié)活檢，本文中有2例患者經(jīng)過(guò)3次以上不同部位淋巴結(jié)活檢后終得以確診。得益于影像學(xué)的迅猛發(fā)展，發(fā)現(xiàn)隱匿部位的腫瘤已變得不再遙不可及。本文引起FUO的其他疾病中，61例壞死性淋巴結(jié)炎均經(jīng)淋巴結(jié)活檢予以證實(shí)，臨床表現(xiàn)為高熱伴發(fā)淋巴結(jié)腫痛，糖皮質(zhì)激素和/或非甾體抗炎藥治療有效。藥物熱21例，均在使用抗生素治療一段時(shí)間后，最高體溫?zé)o明顯下降，但一般狀況良好，病情明顯趨于平穩(wěn)的情況下，采取停用所有治療藥物，同時(shí)配合物理降溫，觀察2～3 d，出現(xiàn)體溫下降或恢復(fù)正常。導(dǎo)致該21例患者出現(xiàn)藥物熱的致熱藥物中青霉素類比例最高（8例，38.09%）、其次是頭孢菌素類（6例，28.57%）、喹諾酮類（3例，14.29%）、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類（2例，9.52%），其余抗菌藥物比例較低，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［15］。由此可見(jiàn)，在當(dāng)今抗生素廣泛應(yīng)用的情況下，藥物熱在臨床的發(fā)生并非罕見(jiàn)，因此在長(zhǎng)期使用抗生素過(guò)程中，尤其在高級(jí)抗生素應(yīng)用后仍有發(fā)熱控制不理想時(shí)，應(yīng)警惕抗菌藥物相關(guān)性藥物熱，此時(shí)應(yīng)在全面評(píng)估患者病情的前提下慎重停藥，同時(shí)進(jìn)行微生物培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，嚴(yán)密觀察不超過(guò)3 d，或?qū)⒖咕幬锔鼡Q為分子結(jié)構(gòu)完全不同的另一種抗菌藥物觀察治療。

FUO之所以被稱為臨床難題之一，是因?yàn)楸M管完善各個(gè)診查步驟后，仍有約10.00%的患者無(wú)法明確診斷，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［8］。因此，在發(fā)掘新技術(shù)，探索新方法，提高診療水平上，還需世界各國(guó)學(xué)者繼續(xù)前進(jìn)的步伐。

作者貢獻(xiàn)：王榮英進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王煒杰、王雅依、張敏進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；李彤進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；李彤、王榮英、賀振銀進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；李彤、王榮英撰寫(xiě)論文；賀振銀負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。