高 攀， 朱祖安

1.徐州醫(yī)科大學，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內科

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在晚期肝病中的一種特殊的腎衰竭類型。其特征在于保留了腎小管功能和在無顯著組織學異常的情況下，由于腎動脈的血管收縮導致的腎功能障礙[1]。HRS中的腎血管收縮是由于與門靜脈高壓相關的內臟動脈嚴重血管舒張，導致有效動脈血流量和動脈壓降低[2]。由于發(fā)生HRS時，腎臟組織本身并無器質性病變，故又稱之為功能性腎衰竭。胱抑素C(cystatin C，CysC)又稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，本質上是一種低分子量非糖化蛋白質[3]。CysC在所有研究的有核細胞中以恒定速率產生，可以在腎小球中自由過濾，在近端小管中被重吸收并分解代謝。血清CysC的濃度主要由腎小球濾過決定，使得CysC成為腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)的內源性標志物之一。正因為CysC的產生相對穩(wěn)定，不受性別、年齡、活動量、飲食、炎癥、腫瘤等病理生理因素的影響，所以被當作腎功能受損的早期敏感性指標[4]。由于患者并發(fā)HRS時，病情進展較快，預后極差。因此，研究HRS的發(fā)病機制、尋找關鍵標志物，對臨床HRS患者的早期診斷、預后判斷及對癥治療都有積極意義。本研究通過回顧性研究方法分析失代償期肝硬化患者并發(fā)HRS的生化指標，探討CysC在失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者中的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月至2017年6月就診于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院失代償期肝硬化患者共132例，男107例，女25例，年齡(51.55±12.98)歲。其中乙型肝炎肝硬化90例(68.2%)，丙型肝炎肝硬化3例(2.3%)，酒精性肝炎肝硬化30例(22.7%)，乙型肝炎肝硬化合并酒精性肝硬化6例(4.5%)，原因未明性肝硬化3例(2.3%)。根據患者有無并發(fā)HRS，分為HRS組和非HRS組。HRS組與非HRS組患者在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準失代償期肝硬化診斷標準符合人民衛(wèi)生出版社出版的第八版內科學[5]。HRS的診斷符合2015年國際腹腔積液研究小組制定的HRS診斷標準[6]。排除標準：(1)有原發(fā)性腎臟疾病或糖尿病、自身免疫性疾病、腫瘤、各種毒物引起的繼發(fā)性腎臟??；(2)合并肝臟腫瘤或其他惡性腫瘤；(3)甲狀腺功能亢進或減退，應用糖皮質激素者；(4)病歷資料不全者。

1.3方法采用回顧性研究方法，收集失代償期肝硬化患者年齡、性別、病因及血清指標CysC、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、凝血酶原時間(PT)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿酸(UA)、鉀離子(K+)、氯離子(Cl-)、鈉離子(Na+)、鈣離子(Ca2+)、國際標準化比值(INR)，將上述指標行醫(yī)學統(tǒng)計學分析。以上指標為患者診斷明確時，24 h內收集的臨床數據。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數±標準差表示，兩組之間的比較采用t檢驗。計數資料用絕對數或率表示，兩組之間比較采用χ2檢驗。危險因素研究選擇先行單因素Logistic回歸分析，結果提示有統(tǒng)計學意義的因素再進行多因素Logistic回歸分析。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評價各實驗指標對肝硬化患者合并HRS的早期診斷價值。檢驗標準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1HRS組與非HRS組患者各生化指標的比較HRS組患者CysC、Scr、AST、ALP水平明顯高于非HRS組，同時HRS組患者Na+水平明顯低于非HRS組，且兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而HRS組與非HRS組患者BUN、TBil、Alb、PT、ALT、UA、K+、Cl-、Ca2+、INR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組生化指標的比較Tab 1 Comparison of biochemical indicators between two groups

2.2HRS組與非HRS組生化指標行單因素Logistic回歸分析將兩組患者的CysC、Scr、BUN、TBil、Alb、PT、AST、ALT、ALP、UA、K+、Na+、Cl-、Ca2+、INR等生化指標行單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)CysC、Scr、AST、ALP、Na+為預測HRS發(fā)生的有意義因素(P<0.05，見表2)。

表2 影響HRS的單因素Logistic分析結果Tab 2 Single factor Logistic analysis results affecting HRS

2.3HRS組與非HRS組生化指標行多因素Logistic回歸分析將單因素Logistic回歸分析，結果有統(tǒng)計學意義的指標(CysC、Scr、AST、ALP、Na+)再行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)CysC和Scr是影響HRS的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

表3 影響HRS的多因素Logistic分析結果Tab 3 Multi-factor Logistic analysis results affecting HRS

2.4繪制CysC、Scr、BUN預測HRS發(fā)生的ROC曲線為判斷HRS發(fā)生的情況，繪制CysC、Scr、BUN的ROC曲線(見圖1)，曲線下面積(AUC)分別為：0.731、0.640、0.575。計算CysC、Scr、BUN的最佳臨界值(見表4)。

表4 CysC、Scr、BUN的最佳臨界值Tab 4 Optimal threshold of CysC, Scr, BUN

圖1 CysC、Scr、BUN預測失代償期肝硬化并發(fā)HRS的ROC曲線Fig 1 ROC curve of CysC, Scr, BUN in prediciton of decompensated liver cirrhosis complicated with HRS

3 討論

HRS是肝硬化伴腹水、酒精性肝炎及晚期肝衰竭患者的常見并發(fā)癥之一[7],其主要特征為由于腎動脈的血管收縮引起的腎功能損傷[2]。目前HRS的發(fā)病機制仍未完全清楚，有研究[8]認為，HRS發(fā)生的直接因素是腎血管的強力收縮，腎血流量的下降。終末期肝病患者由于體內多種神經體液因子、激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、激活的交感神經系統(tǒng)及血管內皮鈉尿肽等因素，從而導致腎血管收縮及腎血流量大循環(huán)和微循環(huán)障礙。而肝病患者腎功能惡化似乎是由某個未知的不能被肝臟代謝消滅的因素引起[9]。因HRS發(fā)展速度快，預后差，臨床上需密切關注。隨著對其深入地研究,藥物治療、經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)及血液凈化治療等治療手段在一定程度上緩解了HRS的進展，改善患者預后，但總體治療效果有限，當前唯一能徹底治愈HRS的方法是肝移植，但因為移植費用昂貴，肝源不足，且移植遠期效果不佳，并不能作為臨床上常規(guī)的治療手段。因此，臨床上早期及時發(fā)現(xiàn)患者腎功能異常，預防HRS的發(fā)生，具有十分重要的意義。

本研究探討了各生化指標對失代償期肝硬化患者并發(fā)HRS的預測價值，多因素Logistic回歸分析結果提示，CysC和Scr是影響HRS的獨立危險因素。CysC是一種內源性的13.3 kD蛋白質，由管家基因CST 3基因以恒定速率產生。CysC被腎小球過濾，在腎小管被近端小管的上皮細胞重吸收并進一步分解代謝，且腎小管不分泌該物質[10]。由此，血液中CysC的濃度主要由腎小球濾過率來決定。SIMONSEN等[11]通過鉻乙二胺四乙酸(EDTA)清除測定評估106例患者的GFR，結果顯示，血清CysC濃度的倒數與GFR具有線性關系。而Scr作為臨床上常用的評價腎功能的生化指標，對疾病預后有良好的預測價值，臨床中常根據Scr水平的方程來估算GFR。

本研究對CysC、Scr、BUN 3個腎功能指標進行ROC曲線分析，進而比較各指標的診斷效能，曲線下面積(AUC)分別為0.731、0.640、0.575。敏感度分別為：64.3%、54.8%、50.0%。顯示CysC的AUC值及敏感性高于Scr、BUN，表明血清CysC對失代償期肝硬化患者并發(fā)CysC的臨床預測價值比Scr、BUN更好。由此看出，雖然Scr是評估腎功能常用的生化指標，但Scr水平受患者年齡、性別、肌肉容積等因素的影響，當GFR下降50%時，Scr水平才開始升高，且在臨床中內生Scr清除率測定還受患者留尿依從性，尿Scr準確性的影響[12]。除此之外，肝硬化患者常出現(xiàn)低蛋白血癥、營養(yǎng)不良、大量腹水、腎小管Scr分泌量增加等情況，上述因素均可影響其反映腎功能的敏感性。而BUN雖然作為評價腎功能的常用指標，但敏感性較差，當GFR下降至原來的40%之前，BUN的水平會緩慢升高，且腎小管對BUN有被動重吸收的作用[13]。CHRISTENSSON等[14]研究125例腎功能穩(wěn)定的腎移植患者，根據血清Scr和CysC的倒數與碘海醇清除率進行比較，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定的腎移植接受者中，血清CysC與碘海醇清除率的相關性(r=0.89或79%協(xié)方差)比Scr與碘海醇清除率的相關性(r=0.81或66%協(xié)方差)更好，且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.033)。而目前，大量研究[15-17]證明，CysC在膿毒血癥、糖尿病腎病、妊娠期高血壓等疾病所致的早期腎功能損傷都具有較好的預測價值。

綜上所述，本研究證明了CysC和Scr是影響HRS的獨立危險因素，而血清CysC對失代償期肝硬化患者并發(fā)HRS的臨床預測價值比Scr、BUN更好。血清CysC為臨床上早期發(fā)現(xiàn)HRS，預防疾病發(fā)展，及時調整治療方案，緩解癥狀，改善預后，降低死亡率提供了強有力的依據。