李 靜，趙雙平

(中南大學湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學科，長沙 410008)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)指短時間內(nèi)由于各種原因腎小球濾過率突然下降導致含氮產(chǎn)物的蓄積，從而引起水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂和全身并發(fā)癥快速發(fā)展的臨床綜合征[1]。膿毒癥指由感染引起的宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而導致的威脅生命的器官功能障礙[2]。膿毒癥是重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)常見的危重疾病，病死率高。膿毒癥最常累及腎臟,已有研究表明，近年來膿毒癥AKI患病率顯著增加，是AKI最常見的病因之一，患病率已高達68.4%[3]。與非膿毒癥性AKI相比，膿毒癥AKI患病率更高，腎損害更為嚴重。膿毒癥AKI的發(fā)生率為11%～31%，在感染性休克患者中則高達41%～78%，且膿毒癥AKI患者的病死率達70%[4]。AKI是膿毒癥預后和死亡風險增加的獨立危險因素，故加強對膿毒癥AKI的預防和治療，對改善患者預后具有重要意義。現(xiàn)根據(jù)已有研究對膿毒癥相關(guān)性AKI的研究進展予以綜述。

1 流行病學

膿毒癥和膿毒癥休克是我國AKI危重癥患者的主要病因，AKI檢出率和膿毒癥相關(guān)AKI的比例均顯著低于西方國家(分別為7%～18%和26%～50%)[5-6]。一項納入1 255例ICU患者的多中心前瞻性隊列研究顯示，AKI患病率為31.6%，其中嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克患者占44.9%，90 d病死率為41.9%[7]。Piccinni等[8]對10所ICU的前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，其中30.6%(116/379)的患者為膿毒癥相關(guān)性AKI。Bagshaw等[9]通過比較全球23個國家54家醫(yī)院膿毒癥AKI與非膿毒癥AKI危重癥患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，研究期間1 753例患者發(fā)生AKI，膿毒癥患者占47.5%，伴有AKI的膿毒癥患者病死率明顯增加，高達70.2%，而非膿毒癥AKI患者病死率為51.8%?？梢?，膿毒癥AKI的發(fā)生率明顯升高，且AKI分期越重，病死率越高；存活病例中，約2/3的患者可完全恢復腎功能，6%～8%的患者進入維持性血液透析[10-11]。

2 發(fā)病機制

膿毒癥相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機制是復雜多因素的，具體機制仍不完全清楚。除腎臟特殊的血流動力學因素外，內(nèi)皮功能障礙、腎實質(zhì)炎性細胞浸潤、腎小球血栓形成和壞死細胞的充血性變化等也是引起膿毒癥AKI發(fā)生的重要機制[12-13]。

2.1腎臟血流動力學 膿毒癥時腎臟血流動力學發(fā)生改變，細胞因子介導的一氧化氮誘導釋放，使全身血管阻力降低，血管舒張，心臟前負荷降低，激活神經(jīng)體液軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及血管升壓素釋放，導致腎血管收縮，腎血流量減少，腎臟灌注降低，從而引起AKI[14]。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活釋放去甲腎上腺素，引起入球小動脈收縮，使濾過壓降低，腎小球濾過率隨之下降[12]。Ostermann等[15]對腎小球平均灌注壓(mean perfusion pressure，MPP)與AKI進展的關(guān)系進行回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，MPP(MPP=MAP-CVP)<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是AKIⅠ期進展到AKIⅢ期的獨立危險因素，而中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)是決定MPP的重要組成部分。Legrand等[16]對膿毒癥相關(guān)AKI患者的回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，CVP為6 mmHg時，僅30%的患者發(fā)生AKI風險；CVP為15 mmHg時，近80%的患者出現(xiàn)新發(fā)或持續(xù)AKI風險；CVP每升高5 mmHg，預測新發(fā)或持續(xù)AKI的風險升高2.7倍?？梢?，升高的CVP與腎功能障礙有顯著相關(guān)性，其機制可能是由于高體循環(huán)靜脈回流壓力傳遞到腎靜脈，腎臟血管增加的壓力導致腎小管受壓并減少經(jīng)腎小球的凈壓力梯度，最終導致腎小球濾過減少[15]。

2.2免疫炎癥性損傷 膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)，病原體侵入機體導致組織損傷，釋放危險信號，包括感染本身的病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)和受損傷組織的損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)。免疫細胞、內(nèi)皮細胞、腎小管上皮細胞等通過模式受體識別PAMP和DAMP，啟動天然免疫炎癥反應(yīng)，釋放大量炎性介質(zhì)，包括白細胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、腫瘤壞死因子等，形成細胞因子風暴，導致免疫系統(tǒng)持續(xù)激活，黏附分子的上調(diào)，更多的促炎介質(zhì)和活性氧類的釋放，血小板活化和聚集，微血管功能障礙，引起缺氧和組織炎癥損傷。腎臟作為炎性細胞因子攻擊的靶器官之一，極易受到損傷。管狀毛細血管與腎小管上皮細胞類似，離開管狀毛細血管活化的白細胞可通過產(chǎn)生促炎介質(zhì)和DAMP影響腎小管上皮細胞。此外，DAMP、PAMP和促炎細胞因子在腎小球中濾過并進入近端小管，可以直接激活腎小管上皮細胞并導致這些細胞代謝和功能狀態(tài)的改變。炎性細胞的累積增加了腎小管和間質(zhì)間的壓力，導致腎臟微循環(huán)障礙和小管阻塞等。腎小球毛細血管和腎小管空間的壓力梯度減小，腎小球濾過率降低[17-19]。

2.3腎小管上皮細胞的適應(yīng)性反應(yīng) 正常細胞凋亡對維持細胞完整性和機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)十分重要。膿毒癥相關(guān)AKI中，胱天蛋白酶3的活化增加，凋亡誘導因子和細胞色素C釋放，Bcl-2基因-相關(guān)性X蛋白活化，Bcl-2基因缺失，腎小管細胞可見凋亡小體及原位末端轉(zhuǎn)移酶標記法染色陽性，說明凋亡存在于膿毒癥引起AKI的過程中并發(fā)揮重要作用，而在非膿毒癥所致AKI中腎臟細胞凋亡卻很少[20-21]。此外，腎小管上皮細胞線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激以及局部微循環(huán)障礙等均在膿毒癥相關(guān)性AKI的病理過程中起重要作用[13,18]。

3 診 斷

3.1診斷標準 需發(fā)現(xiàn)感染灶并符合至少2項全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床表現(xiàn)：①體溫>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/min；③呼吸頻率>20次/min或動脈血二氧化碳分壓<32 mmHg；④血白細胞>12×109/L或<4×109/L或幼稚型細胞>10%，即可診斷膿毒癥[1,22]。AKI診斷標準：根據(jù)改善全球腎臟病預后組織標準48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine，sCr)絕對值升高≥26.5 μmol/L，或1周內(nèi)sCr較基礎(chǔ)值升高1.5倍，或6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)，則可診斷AKI。按sCr升高程度或少尿程度將AKI分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期[6,22]。嚴重膿毒癥和膿毒癥休克國際指南中的膿毒癥腎功能不全的診斷標準為尿量<0.5 mL/(kg·h)，至少持續(xù)2 h以上，或sCr升高44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)；嚴重膿毒癥腎功能不全的診斷標準為尿量<0.5 mL/(kg·h)至少持續(xù)2 h以上或sCr升高176.8 μmol/L(2 mg/dL)[23-24]。

3.2診斷標志物 sCr和尿量作為傳統(tǒng)觀測指標，在疾病發(fā)生早期24 h內(nèi)無特異性改變，當患者僅出現(xiàn)輕中度腎功能不全時，sCr對微小的腎小球濾過率降低并不敏感。近年來，中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)相關(guān)運載蛋白、腎損傷分子1、胱抑素C、IL-18等AKI新生標志物被發(fā)現(xiàn)，它們具備較sCr更高的靈敏度和特異度、檢測更簡單、有助于病情嚴重程度和預后判斷等優(yōu)點[5,25]。

4 防治措施

目前，如果在ICU建立提示患者存在AKI風險的自動預警系統(tǒng)，將為早期給予干預措施(如利尿劑、液體、血管升壓藥等)提供可能，干預時間越早，患者腎功能恢復到基線的概率越高[26]。AKI風險增加的患者在藥物治療時，應(yīng)適當調(diào)整劑量、停用或避免腎毒性藥物，盡量不使用造影劑[27]。此外，只有少量的預防性治療方法可行。

4.1評估膿毒癥相關(guān)AKI的風險 高齡、創(chuàng)傷、大型手術(shù)或潛在的代謝疾病(如心力衰竭、慢性腎病、糖尿病、惡性腫瘤等)、泌尿生殖系統(tǒng)感染、血行感染以及感染性心內(nèi)膜炎引起的膿毒癥更易發(fā)生AKI。對于存在高危風險因素的患者均應(yīng)早期嚴密監(jiān)測sCr和尿量變化；也可通過床旁多普勒超聲動態(tài)監(jiān)測腎血管阻力的變化，無創(chuàng)性評估腎臟血流灌注情況；通過檢測尿中性粒細胞明膠酶脂質(zhì)相關(guān)運載蛋白、α1微球蛋白和尿沉渣 (如顆粒管型、腎小管上皮細胞) 改變，早期發(fā)現(xiàn)腎臟實質(zhì)損傷，以盡早發(fā)現(xiàn)AKI，便于早期診斷和治療。

4.2抗生素和病因控制 嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的國際指南中強烈建議，確認膿毒癥1 h內(nèi)需盡快、適量地靜脈輸注抗菌藥物，至少使用2種不同類的抗生素聯(lián)合治療[22]。Bagshaw等[19]收集并分析了16年間感染性休克危重患者的數(shù)據(jù)并評估其發(fā)生率的多中心研究證實，早期適當?shù)目刮⑸镏委熀湍摱景Y感染源的控制與AKI的發(fā)生風險降低有關(guān)，抗微生物治療每延遲1小時，AKI發(fā)生風險增加約40%，故對膿毒癥AKI患者盡早使用抗生素治療以及對感染源的控制至關(guān)重要。

4.3液體復蘇 對膿毒癥休克患者應(yīng)盡早實施液體復蘇，復蘇的靶目標是平均動脈壓達到65～90 mmHg(根據(jù)年齡、基礎(chǔ)血壓及合并癥等情況進行調(diào)整)，血乳酸水平改善，中心靜脈血氧飽和度>0.7，尿量≥0.5 mL/(kg·h)，且在復蘇6 h內(nèi)達標。應(yīng)用膠體液擴充血容量預防AKI的療效尚缺乏有力的臨床證據(jù)，且部分膠體液可能引起腎損傷，因此對存在AKI風險或合并AKI的患者均建議復蘇初期選用平衡晶體液，即含主要電解質(zhì)組分且與血漿相似的晶體滲透壓(如乳酸林格液)，至少按30 mL/kg的劑量輸注。理論上，白蛋白可以升高血管內(nèi)膠體滲透壓，從而改善血流動力學，但其改善預后的證據(jù)不足，因此對存在AKI風險或合并AKI的患者首先應(yīng)用等張晶體液。此外，應(yīng)密切監(jiān)測膿毒癥休克患者的血流動力學、氧合指數(shù)和腎功能[28-29]。

4.4血管活性藥物的使用 血管活性藥物仍然是膿毒癥誘發(fā)AKI患者低血壓治療的基石，可以恢復足夠的器官灌注壓力[30]。常用的血管活性藥物是去甲腎上腺素、腎上腺素、血管升壓素和多巴胺等，臨床最常用去甲腎上腺素。Bai等[31]對膿毒性休克后去甲腎上腺素的作用以及住院病死率影響的調(diào)查研究顯示，膿毒性休克患者早期服用去甲腎上腺素可提高存活率。膿毒癥相關(guān)性AKI發(fā)生時，全身血管擴張，外周阻力下降，腎出球小動脈張力大于入球小動脈，使腎微循環(huán)呈高流量低張力的狀態(tài)，而去甲腎上腺素可收縮出球小動脈，同時收縮小靜脈，增加靜脈回血量，糾正休克，提高腎臟灌注壓[30]。

4.5腎替代治療 一般約5%的AKI患者需要使用腎替代治療(renal replacement therapy,RRT)。 Hsu等[32]報道，2000—2009年，需要RRT的AKI患者從每年222/100萬例增加到每年533/100萬例，平均增長10%。應(yīng)用RRT治療的指征為：①血尿素氮≥36 mmol/L；② 血K+≥6 mmol/L或心電圖異常；③ 血Mg2+≥4 mmol/L或無尿/深腱反射消失；④ 血pH≤7.15等[33]。RRT治療AKI可達到維持體液和電解質(zhì)平衡并維持溶質(zhì)穩(wěn)態(tài)，防止腎臟的進一步損害，促進腎功能的恢復，支持治療并防止并發(fā)癥(如抗生素和營養(yǎng))的目的[34]。RRT通過清除炎性介質(zhì)，重建免疫平衡以及降低巨噬細胞游走抑制因子水平，降低膿毒癥AKI患者30 d病死率來治療膿毒癥相關(guān)性AKI。Ronco等[35]提出去峰值濃度和免疫調(diào)節(jié)閾值的假說，連續(xù)腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)以持續(xù)非選擇性的方式去除促炎癥和抗炎介質(zhì)，峰值濃度假說指通過連續(xù)血液濾過清除可溶性介質(zhì)峰值。研究表明，峰值濃度假設(shè)可非選擇性地控制炎癥和免疫抑制的峰值，可能有助于使患者處于較小程度或接近正常的免疫動態(tài)平衡。另有研究表明，CRRT能夠降低內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子α、IL-1β等的水平[36]。我國也有研究證實，CRRT能改善嚴重感染患者單核細胞分泌功能和抗原呈遞功能，調(diào)節(jié)其過度活躍或過度抑制狀態(tài)[37]。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞游走抑制因子在膿毒癥動物模型中具有促進炎癥反應(yīng)的作用[38]。

膿毒癥AKI患者使用RRT治療包括RRT的啟動時機和使用劑量兩個重要方面。 Wierstra 等[39]對涉及“早期治療”和“晚期治療”標準并接受血液透析的危重AKI患者的36項(7項隨機對照試驗、10項前瞻性隊列和19項回顧性隊列)研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，復雜危重AKI中“早期”啟動CRRT不能改善患者的生存質(zhì)量或縮短ICU住院時間。鑒于試驗干預的復雜性，CRRT早期治療和晚期治療的仍存在爭議，但對于發(fā)生AKI且進展迅速的膿毒癥，宜盡早開始行CRRT。一項大規(guī)模多中心的前瞻性研究表明，膿毒癥休克合并AKI患者接受高劑量70 mL/(kg·h)與常規(guī)劑量35 mL/(kg·h)連續(xù)96 h治療的連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過比較，28 d和90 d病死率無差異[40]。Park等[41]對膿毒癥伴AKI患者的HICORES研究顯示，連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過模式80 mL/(kg·h)與40 mL/(kg·h)治療劑量比較，高劑量能清除更多炎性因子，降低血液炎性因子水平，但并沒有改善患者的預后。因此，目前膿毒癥AKI患者CRRT治療劑量一般推薦35 mL/(kg·h)，處方劑量40 mL/(kg·h)。

4.6集束化治療 集束化治療是用于某種難治性臨床疾病的一系列有循證基礎(chǔ)的治療及護理措施的集合，由美國健康促進研究所首先提出，旨在幫助醫(yī)務(wù)人員為患者提供最佳的醫(yī)療護理服務(wù)和護理措施[42]。集束化治療目前已廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(如血液感染、導管源性感染、感染性休克等)的護理。2017年歐洲AKI防治專家共識中指出，AKI的集束化治療具有一定益處，可能改善AKI結(jié)局[43]。Joslin等[44]更新集束化治療管理流程的研究顯示，對患者進行集束化治療管理后可降低患者病死率，并顯著改善預后，對AKI的防治起到重要作用。

5 小 結(jié)

膿毒癥相關(guān)性AKI是臨床醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)。近年來，隨著對膿毒癥相關(guān)性AKI認識的不斷深入，對其發(fā)病機制、診斷、預防和治療有了新的進展，新型標志物的檢測有助于AKI的早期診斷，集束化治療在臨床上得到大力推廣，為改善AKI的結(jié)局提供了重要方向。雖然臨床上對膿毒癥相關(guān)AKI的認識仍存在諸多困惑，但及時了解相關(guān)進展并指導臨床工作，將對患者的早期診斷、早期治療和預后提供幫助。