梁桂誠(chéng)，夏 豪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430060)

姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)的干燥根莖中提取的一種黃色酸性酚類物質(zhì), 脂溶性，分子式為C21H20O6，結(jié)構(gòu)式為[1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮]，2個(gè)鄰甲基化的酚和1個(gè)二酮功能基團(tuán)的結(jié)構(gòu)特性與其多種生物活性密切相關(guān)[1]。中醫(yī)認(rèn)為，姜黃素具有通經(jīng)止痛、破血行氣等功效。研究發(fā)現(xiàn)，它具有抗炎、抗氧化、調(diào)脂、抗病毒、抗真菌、抗結(jié)核、抗腫瘤、抗凝、抗肝纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性[2]。同時(shí)，姜黃素還是咖喱中的一種調(diào)味品，是常用的食用香料。然而，吸引研究人員的不僅是它廣泛的藥理活性，還有其作為膳食源性產(chǎn)品所具有的疾病預(yù)防特性。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還具有治療心力衰竭、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心律失常等心血管保護(hù)作用[3-5]。但限于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及樣本的局限性，其療效仍存在爭(zhēng)議。因此，如何明確姜黃素的作用靶點(diǎn)，從而進(jìn)一步提高其心血管保護(hù)作用是當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就姜黃素的心血管保護(hù)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，為后續(xù)藥物的作用靶點(diǎn)研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)心肌的保護(hù)作用

1.1影響離子轉(zhuǎn)運(yùn)和維持鈣平衡 心肌收縮力與胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)蛋白(肌球蛋白、肌質(zhì)網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵和Na+-Ca2+交換體)的功能有關(guān)，且受應(yīng)激、凋亡、自噬和功能障礙影響。肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵氧化損傷使得Ca2+向肌質(zhì)網(wǎng)的攝取減少，這可能導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭。而姜黃素可減少在轉(zhuǎn)錄肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵途徑中起關(guān)鍵作用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，并通過(guò)肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵來(lái)減輕電壓門(mén)控性鈉通道Ⅴ型基因突變引起的NaV1.5功能障礙、長(zhǎng)QT綜合征和傳導(dǎo)障礙[6]。另外，姜黃素和作用于L型鈣通道α結(jié)構(gòu)域的衍生肽聯(lián)合應(yīng)用能有效減少心肌細(xì)胞損傷，減少氧化應(yīng)激和超氧化物的產(chǎn)生[7]。

鉀通道和鈉通道電流是構(gòu)成心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的主要電流，其紊亂可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。Hong等[8]進(jìn)行的關(guān)于“兔冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鉀通道”的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低鉀通道電流，加快通道失活的衰減速率，并證明姜黃素對(duì)鉀通道電流的抑制是功能依賴性的且與鉀通道有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)內(nèi)皮非依賴性途徑抑制電壓/受體調(diào)節(jié)的鈣通道胞外Ca2+內(nèi)流及胞內(nèi)Ca2+釋放，介導(dǎo)大鼠離體主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用[9]。同時(shí)，姜黃素還能改善鈉通道NaV1.5基因突變，如Brugada綜合征引起的室性快速心律失常[10]。此外，姜黃素可抑制鉀通道、鈉鉀泵和部分細(xì)胞水通道蛋白1，以調(diào)節(jié)某些病理狀態(tài)(高血壓)[11]。

1.2溶酶體膜穩(wěn)定作用 心肌梗死時(shí)溶酶體穩(wěn)定性下降，各種組織連接成分(黏多糖、糖蛋白和膠原)的代謝發(fā)生變化，細(xì)胞自噬泡形成，細(xì)胞成分被溶酶體水解酶降解，引起不可逆的心肌損傷。Nirmala和Puvanakrishnan[12]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制β葡萄糖醛酸酶從細(xì)胞核、線粒體、溶酶體和微粒體的釋放，抑制心肌組織溶酶體水解酶的活性和脂質(zhì)過(guò)氧化，其膜穩(wěn)定作用的機(jī)制可能為：①抑制溶酶體酶的釋放，降低溶酶體酸性水解酶活性；②清除氧自由基，穩(wěn)定溶酶體。

1.3保護(hù)線粒體功能 線粒體是真核細(xì)胞的生命中心，在細(xì)胞凋亡中起重要作用。而心磷脂是線粒體內(nèi)膜中唯一被發(fā)現(xiàn)的磷脂，其釋放表明膜流動(dòng)性的改變可引起膜非均質(zhì)性的增加和膜的脂質(zhì)過(guò)氧化。氧化應(yīng)激可引起心磷脂的變化，并可能觸發(fā)促凋亡因子(細(xì)胞色素C)從線粒體釋放，且自由基可羧基化蛋白質(zhì)/酶破壞線粒體功能。在缺氧-復(fù)氧過(guò)程中，姜黃素不僅能抑制心磷脂和細(xì)胞色素C的釋放，激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)，減輕缺血/再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI)引起的線粒體膜電位改變，還能增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性[13-14]。

姜黃素保護(hù)線粒體功能穩(wěn)定的機(jī)制可能為：①限制線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化，穩(wěn)定膜電位，保持線粒體膜的穩(wěn)定性；②抑制心磷脂和細(xì)胞色素C的釋放，提高抗氧化系統(tǒng)活性，減輕線粒體氧化損傷；③抑制蛋白質(zhì)/酶的羰基化，保持線粒體功能完整。

1.4抗心肌纖維化 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)的過(guò)表達(dá)是心肌纖維化的重要原因。CTGF是TGF-β1下游的效應(yīng)因子，介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的膠原合成，是重要的促成纖維細(xì)胞分裂和膠原沉積的細(xì)胞因子[15-16]。其中，Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的主要纖維成分，在心肌梗死后可顯著增加。同時(shí)，高脂飲食可使CTGF和TGF-β1的表達(dá)顯著增加，并可致Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)9的信使RNA在小鼠心臟中的水平顯著升高，且高脂飲食還可導(dǎo)致心肌廣泛纖維化[17]。此外，姜黃素可下調(diào)Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達(dá)，通過(guò)抑制CTGF、TGF-β1、MMPs的表達(dá)，從而抑制心肌成纖維細(xì)胞分化，減少膠原合成，加速膠原降解[18]。總之，姜黃素通過(guò)平衡心肌梗死后膠原降解與合成發(fā)揮抗心肌纖維化作用。

1.5抑制心室重構(gòu) 心室重構(gòu)指各種損傷使心臟的原有物質(zhì)和形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，是機(jī)體的一種適應(yīng)性反應(yīng)，如胞外膠原沉積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡等涉及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)1、IL-6、IL-10、TGF-β等炎性因子觸發(fā)的免疫反應(yīng)，MMPs活性失調(diào)引起的細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和沉積，TGF-β1/Smads和p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路調(diào)控的心肌肥大和凋亡等。姜黃素不僅可介導(dǎo)TGF-β1/Smads通路調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞分化及膠原降解和合成之間的平衡，還能通過(guò)MAPK/NF-κB通路抑制TNF-α、IL-6、CTGF的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)心肌梗死后的心室重構(gòu)[19]。

2 對(duì)血管的保護(hù)作用

2.1舒縮血管 不同的組織器官有不同的血管受體分布，包括腎上腺素能受體、毒蕈堿受體和內(nèi)皮素受體，分布的血管受體類型決定了血管舒縮反應(yīng)的差異。Dewar等[20]發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有腎上腺素能受體激動(dòng)活性，能激動(dòng)α受體和β受體，并具有濃度和時(shí)間依賴性。冠心病、高血壓均存在血管內(nèi)皮功能障礙，以一氧化氮減少而致血管舒張反應(yīng)下降為主要特征。Xu等[21]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能使豬冠狀動(dòng)脈松弛，這種作用部分依賴于一氧化氮、β受體。而血管平滑肌舒縮功能受肌球蛋白調(diào)節(jié)，Sun等[22]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可增加血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)中肌球蛋白和窖蛋白1的表達(dá)，且通過(guò)窖蛋白1介導(dǎo)肌球蛋白的表達(dá)調(diào)節(jié)血管收縮。

2.2促進(jìn)血管新生 內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓遷移到外周血參與損傷血管的修復(fù)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用，參與內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)抗有害物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的損傷。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)，在IRI模型中，姜黃素通過(guò)上調(diào)人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene,PTEN)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/p53和血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)信號(hào)蛋白的表達(dá)，顯著增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌，從而促進(jìn)新生血管形成。You等[24]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可在1型糖尿病小鼠中顯著改善IRI，并增加缺血后肢毛細(xì)血管密度。同時(shí)體外研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素的應(yīng)用增強(qiáng)了內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖能力；定量聚合酶鏈反應(yīng)證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A和HO-1在內(nèi)皮祖細(xì)胞的表達(dá)增加[24]。因此，姜黃素可通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞而促進(jìn)血管新生。

2.3對(duì)VSMC遷移及增殖的影響 VSMC的遷移、增殖和膠原合成是心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵。MAPK主要包括胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2、p38/42/44、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)等，其可磷酸化激活下游分子，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖等[25]。跨膜蛋白多配體蛋白聚糖4是胞外信號(hào)引起細(xì)胞增殖反應(yīng)的呈遞者，可通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧類的產(chǎn)生來(lái)激活MAPK通路。細(xì)胞周期G1～S期進(jìn)程主要受兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，即胞質(zhì)的Ras/MAPK激酶/ERK信號(hào)通路和胞核的Rb/E2F信號(hào)通路。MAPK磷酸化后通過(guò)增加胞內(nèi)細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)促進(jìn)Rb蛋白磷酸化，進(jìn)而使轉(zhuǎn)錄因子E2F游離出來(lái)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。羅燁等[26]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的多配體蛋白聚糖4和磷酸化的p42/44 MAPK的表達(dá)，從而顯著抑制VSMC的增殖。Qin等[27]發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)恢復(fù)窖蛋白1的表達(dá)抑制膽固醇：甲基β環(huán)糊精復(fù)合物誘導(dǎo)的大鼠VSMC磷酸化ERK1/2增加，從而抑制細(xì)胞周期蛋白D1和E2F的啟動(dòng)子MβCD的活性，使細(xì)胞周期阻滯在G1/S期。

2.4抗動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制包括巨噬細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)失調(diào)和泡沫細(xì)胞形成。脂肪酸結(jié)合蛋白和CD36表達(dá)是巨噬細(xì)胞脂質(zhì)累積和動(dòng)脈粥樣硬化形成中泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵。姜黃素可減少低密度脂蛋白基因敲除小鼠模型中細(xì)胞對(duì)氧化低密度脂蛋白的攝取，降低血脂而不影響脂肪分布，且呈劑量依賴性。低劑量姜黃素抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一可能為通過(guò)抑制脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因AP2和CD36的表達(dá)實(shí)現(xiàn)[28-29]。Um等[30]也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可減少CD36的表達(dá)，同時(shí)還可減少血管黏附分子信使RNA和蛋白的表達(dá)、抑制高脂飲食誘導(dǎo)的MMPs上調(diào)。此外，姜黃素可激活A(yù)MP活化的蛋白激酶和SIRT1，然后激活THP-1巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞中的肝X受體α，增強(qiáng)膽固醇流出，該作用可被特異性抑制劑阻斷。因此，其可能通過(guò)AMP活化的蛋白激酶-SIRT1-肝X受體α通路抗動(dòng)脈粥樣硬化[31]。

3 改善血液學(xué)異常

3.1改善微循環(huán) 血液黏稠是血液流變學(xué)的概念，血液高黏度的最大風(fēng)險(xiǎn)是血流速度減慢。當(dāng)血液處于高凝狀態(tài)時(shí)，不僅可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣、血栓形成，還可導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞，這對(duì)冠狀動(dòng)脈尤其重要。而姜黃素可通過(guò)降低全血高切黏度(ηbh)、全血低切黏度(ηbl)、血漿黏度(ηp)、全血高/低切還原黏度(ηrh/ηrl) 、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)，提高血液乳酸脫氫酶及膽堿酯酶水平，對(duì)抗冠狀動(dòng)脈痙攣，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善血凝狀態(tài)，表現(xiàn)出改善血液流變學(xué)參數(shù)即改善微循環(huán)的作用，且具有劑量依賴性[32]。

3.2抗凝血及抗血小板凝集 血小板聚集涉及多種細(xì)胞內(nèi)的生化途徑，其由許多生理激動(dòng)劑激活，如腎上腺素、ADP、血小板活化因子、膠原或花生四烯酸，并經(jīng)過(guò)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血小板形狀改變、分泌和聚集。姜黃素在涉及血小板聚集、抗凝和纖維蛋白溶解方面具有積極作用[33]。

姜黃素可抑制血小板活化因子和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集，兩者均直接或間接參與刺激血栓素A2的產(chǎn)生。姜黃素對(duì)花生四烯酸磷脂酰化的抑制導(dǎo)致游離花生四烯酸減少，而對(duì)血小板活化因子的抑制呈濃度依賴性，并抑制P選擇素表達(dá)、胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員及動(dòng)脈粥樣硬化，引起血小板活化因子活化所致的環(huán)腺苷酸水平升高[33]。同時(shí)，姜黃素可抑制鈣離子載體A誘導(dǎo)的血小板聚集，但對(duì)蛋白激酶C激活劑誘導(dǎo)的聚集無(wú)抑制作用，表明姜黃素介導(dǎo)血小板活化因子和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，包括對(duì)血栓素A2合成和Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，但不參與蛋白激酶C介導(dǎo)的聚集。此外，姜黃素改變了華法林和氯吡格雷在Wistar大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，但對(duì)兩者的抗凝或抗血小板聚集作用沒(méi)有影響[34]。

3.3調(diào)血脂 肥胖與血液中升高的非酯化脂肪酸水平相關(guān)，其可引起慢性炎癥、胰島素抵抗和心血管疾病，以上統(tǒng)稱為“脂毒性”。目前，非酯化脂肪酸已成為肥胖相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的主要誘導(dǎo)因子，可激活典型的促炎性NF-κB途徑，引起TNF-α和IL-1β表達(dá)增加。而姜黃素對(duì)高脂喂食小鼠的心臟保護(hù)作用可能通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和抑制NF-κB作用介導(dǎo)[17]。Zou等[35]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)抑制載脂蛋白E敲除小鼠鞘磷脂沉積病C1樣蛋白1抗體在十二指腸和空腸段的表達(dá)，使膽固醇吸收降低近51%，從而減少56%的膽固醇在主動(dòng)脈的蓄積及降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。此外，姜黃素類似物C66可顯著降低血清和心臟中鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的高三酰甘油水平[36]。Ganjali等[37]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白水平，而不影響高密度脂蛋白水平，但可調(diào)控后者的功能。

4 姜黃素防治心血管損傷的主要機(jī)制

4.1抗炎 炎癥是臨床常見(jiàn)的病理過(guò)程，是機(jī)體與致炎因子進(jìn)行抗?fàn)幍倪^(guò)程，炎癥反應(yīng)中的某些有利因素在一定條件下可向?qū)C(jī)體有害的方向轉(zhuǎn)化?？寡滋匦允墙S素的一個(gè)顯著特性，姜黃素可通過(guò)多種機(jī)制緩解炎癥反應(yīng)，包括抑制促炎細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞的黏附和浸潤(rùn)及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性。

姜黃素可降低促炎細(xì)胞因子的全身和局部表達(dá)，包括NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-1β，改善心肌炎癥狀[38]。其類似物B06/C66通過(guò)抑制JNK/NF-κB途徑，抑制巨噬細(xì)胞中TNF-α和IL-6的過(guò)表達(dá)，這與糖尿病心肌損傷的改善有關(guān)[36,38]。同時(shí)，姜黃素還可通過(guò)p38MAPK和p65NF-κB途徑抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的VSMC中單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，提示其抗炎作用與單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)下調(diào)有關(guān)[39-40]。此外，姜黃素可通過(guò)MAPK和NF-κB途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附分子、趨化因子的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的活性發(fā)揮抗炎作用[41]，如通過(guò)抑制NF-κB的激活顯著降低脂多糖誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)一氧化氮、前列腺素E2和IL-6水平[42]。

4.2抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是一種病理生理過(guò)程，表現(xiàn)為過(guò)量生成活性氧、活性氮。心臟是一個(gè)高耗能的器官，其對(duì)氧化刺激高度敏感。姜黃素對(duì)心臟氧化應(yīng)激的保護(hù)作用如下：①上調(diào)內(nèi)源性抗氧化途徑，包括HO-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、過(guò)氧化氫酶等；②抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶的催化亞基，抑制活性氧類產(chǎn)生和消除活性氧類；③維持線粒體氧化還原電位，保留線粒體功能。

姜黃素是轉(zhuǎn)錄因子Nrf2激活劑的有效誘導(dǎo)劑，通過(guò)Nrf2介導(dǎo)其抗氧化活性，可上調(diào)Nrf2下游抗氧化劑基因的表達(dá)，使Nrf2依賴的HO-1水平顯著升高[17]。當(dāng)心肌IRI時(shí)，姜黃素可通過(guò)上調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/Akt通路、Janus激酶(Janus kinase，JAK)2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3通路，增大B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)/Bcl-2相關(guān)X蛋白(B-cell lymphoma/leukemia-2 associated X protein,Bax)來(lái)抑制IRI的氧化應(yīng)激[38]。通過(guò)抑制心肌細(xì)胞c-JNK/胱天蛋白酶3(caspase-3)途徑，可防護(hù)法洛四聯(lián)癥矯正手術(shù)中體外循環(huán)的氧化應(yīng)激[43]。另外，姜黃素納米粒可顯著抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ氧化酶[吞噬細(xì)胞氧化酶(phagocyte oxidase, phox)的一種]亞基單位p22 phox、p47 phox、p67 phox和gp91 phox的表達(dá)，抑制棕櫚酸暴露引起的Bcl-2/Bax降低[44]。

4.3抗凋亡 細(xì)胞凋亡或程序化細(xì)胞死亡是由基因控制的多細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程，可被多種藥物及理化因素誘發(fā)，通常由凋亡配體/凋亡受體相互作用，包括Fas配體和Bcl-2受體等。姜黃素可調(diào)控多種凋亡因子，如MAPK蛋白酶系(PI3K、Akt、ERK1/2、p38、JNK)、Bcl基因家族(Bcl-2、Bax)、ICE基因家族(caspase-3)，調(diào)控凋亡相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有PI3K/Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、JAK2/STAT3信號(hào)通路。Bcl-2是目前研究最早的與凋亡有關(guān)的基因，Bax是Bcl-2家族的第一個(gè)促凋亡成員，而caspase-3是細(xì)胞凋亡通路中一個(gè)重要的終末調(diào)控細(xì)胞凋亡分子。如姜黃素可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)HO-1蛋白表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表達(dá)，提高Bcl-2/Bax，從而抑制心肌缺血引起的細(xì)胞凋亡[45]。

5 姜黃素心血管保護(hù)的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

5.1PI3K/Akt信號(hào)通路 PI3K/Akt信號(hào)通路參與增殖、分化、凋亡等許多生命過(guò)程的調(diào)節(jié)，如調(diào)控蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期、血管生成等。姜黃素可顯著抑制高糖或高脂誘導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ氧化酶催化亞基p47 phox、GP91 phox的表達(dá)，抑制高糖或高脂暴露引起的Bcl-2/Bax降低，即通過(guò)PI3K/Akt通路抑制還原型輔酶Ⅱ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而減弱高糖或高脂誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[46]。在心肌IRI模型中，姜黃素可上調(diào)PI3K/Akt通路，增大Bcl-2/Bax來(lái)抑制IRI的氧化應(yīng)激[38]。在另一個(gè)IRI模型中，姜黃素通過(guò)上調(diào)PTEN/Akt/p53和HO-1信號(hào)蛋白的表達(dá)，顯著增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌和細(xì)胞活力，促進(jìn)新生血管形成[23]。在糖尿病誘導(dǎo)的心肌肥大模型中，姜黃素通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ/Akt/一氧化氮信號(hào)通路，濃度依賴性抑制高糖/高胰島素誘導(dǎo)的心肌肥大[47]。

5.2TGF-β1/Smad3信號(hào)通路 TGF-β1/Smad3信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)膠原合成和纖維化等功能。姜黃素是抑制IRI后心臟不適修復(fù)和維持心功能的有效藥物，可減輕細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，抑制心肌纖維化，防止心肌肥大和心力衰竭發(fā)生。這一心臟保護(hù)作用與脂質(zhì)過(guò)氧化和MMPs活性降低、TGF-β1/Smad通路抑制所介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞分化及膠原降解和合成之間的平衡調(diào)節(jié)有關(guān)。同時(shí)，姜黃素可顯著下調(diào)TGF-β1和磷酸化Smad2/3的表達(dá)，上調(diào)Smad7的表達(dá)，增加α平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量。此外，姜黃素預(yù)處理對(duì)心肌缺血后SIRT1的下調(diào)作用減弱，提示SIRT1的活化可能參與姜黃素的抗纖維化作用[18-19,48-49]。

5.3整合素αⅡbβ3信號(hào)通路 整合素αⅡbβ3是血小板膜的主要受體，被視為血小板活化、聚集的最終共同通路，參與血小板活化的雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，被認(rèn)為是最強(qiáng)的抗血小板藥物靶點(diǎn)。αⅡbβ3活化后通過(guò)“橋聯(lián)”方式與配體結(jié)合，構(gòu)成αⅡbβ3之間的穩(wěn)固連接，從而引起血小板聚集。張冬玲[50]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素類似物莪術(shù)二酮能抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化和聚集。與凝血酶組相比，踝蛋白1和β1微管蛋白是莪術(shù)二酮組的兩個(gè)差異蛋白，它們?cè)诮?jīng)莪術(shù)二酮處理后顯著下調(diào)。莪術(shù)二酮主要通過(guò)下調(diào)β1微管蛋白的表達(dá)，調(diào)控踝蛋白1介導(dǎo)的整合素αⅡbβ3信號(hào)通路，從而抑制血小板活化所引起的α顆粒釋放。

5.4MAPK信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路 MAPK信號(hào)通路主要參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化、凋亡和炎癥反應(yīng)等多種生理病理過(guò)程，在多種心血管疾病的病理過(guò)程中起重要作用。其家族成員主要分為傳統(tǒng)型和非傳統(tǒng)型，傳統(tǒng)型由ERK1/2、JNK、p38/42組成，而非傳統(tǒng)型由ERK3/4、ERK7和尼莫樣蛋白激酶組成。其中，ERK1/2主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化，而p38和JNK與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及凋亡的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。NF-κB是一種具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的序列特異性DNA結(jié)合蛋白，細(xì)胞內(nèi)外的許多刺激信號(hào)均能激活NF-κB，從而啟動(dòng)多種活性物質(zhì)(相應(yīng)細(xì)胞因子、黏附分子、炎性因子、免疫相關(guān)受體等)的基因表達(dá)，引起細(xì)胞和組織損傷。

Fang等[51]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)抑制TGF-β1介導(dǎo)的人心肌成纖維細(xì)胞中Smad2/3、p38 MAPK和ERK的磷酸化使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，抑制細(xì)胞分化和膠原沉積，從而發(fā)揮抗心肌纖維化作用。同時(shí)，姜黃素通過(guò)p65 NF-κB途徑抑制氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的VSMC中單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用[39]。另外，姜黃素也可通過(guò)MAPK和NF-κB途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附分子、趨化因子的表達(dá)和中性粒細(xì)胞的活性來(lái)發(fā)揮抗炎作用[41]。且姜黃素還可通過(guò)抑制JNK/Bax信號(hào)通路抑制VSMC的凋亡和鈣化[28]?？梢?jiàn)，姜黃素可通過(guò)MAPK信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎、抗增殖、抗凋亡等作用，從而達(dá)到抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制心肌肥大和心室重構(gòu)等作用。

5.5JAK2/STAT3信號(hào)通路 JAK/STAT信號(hào)通路是由JAK蛋白家族和STAT蛋白家族組成的重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，被公認(rèn)為各種應(yīng)激反應(yīng)(包括缺血、缺氧和氧化應(yīng)激)的核心信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究表明，心肌組織在IRI后可誘發(fā)多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，激活JAK2，啟動(dòng)JAK2/STAT3通路，使STAT3磷酸化并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)目的基因表達(dá)，轉(zhuǎn)錄合成Bcl-2抗凋亡蛋白，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。STAT3存在于胞質(zhì)內(nèi)，正常心肌組織中很少或沒(méi)有STAT3的活化，在心肌梗死、心肌肥厚、擴(kuò)張型心肌病等均可發(fā)現(xiàn)磷酸化STAT3蛋白水平升高，故推測(cè)JAK2/STAT3信號(hào)通路被激活[52]。

在IRI大鼠模型中，經(jīng)姜黃素治療的心臟表現(xiàn)出缺血后心功能恢復(fù)、心肌梗死面積減小、冠狀動(dòng)脈血流中乳酸脫氫酶釋放減少、心肌細(xì)胞凋亡減少，抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白caspase-3的表達(dá)下調(diào)[38]。α-氰基-(3,4-羥基)N-芐苯乙烯胺是JAK2/STAT3通路的特異性抑制劑，可阻斷姜黃素介導(dǎo)的抗凋亡作用。故姜黃素在心肌IRI時(shí)可上調(diào)JAK2/STAT3通路，增大Bcl-2/Bax和失活caspase-3來(lái)抑制IRI的氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮抗氧化和抗凋亡作用[38]。

6 小 結(jié)

姜黃素具有心血管保護(hù)作用，其通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞增殖和凋亡等機(jī)制對(duì)多種心臟疾病起保護(hù)作用，如心力衰竭[3]、心肌梗死[53]、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[4]、支架內(nèi)再狹窄[54]、高血壓[55]、心律失常[5]、糖尿病心肌病[36]、肥厚型心肌病[17]等。但不同資料差異較大甚至存在矛盾之處，如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其促凋亡和抗血管生成作用[38,56]。這可能與信號(hào)通路相互聯(lián)系形成網(wǎng)絡(luò)且存在反向調(diào)節(jié)，或與藥物本身的雙向調(diào)節(jié)有關(guān)。Qin等[57]的一項(xiàng)Meta分析表明，姜黃素是安全的，其在所有納入的研究中沒(méi)有任何嚴(yán)重不良事件的報(bào)道。但姜黃素在心臟治療中的作用仍存在許多問(wèn)題，包括其低生物利用度和不良反應(yīng)，藥理機(jī)制尚不十分明確，缺乏人體試驗(yàn)或臨床應(yīng)用方面足夠的證據(jù)支持。因此，需進(jìn)一步深入研究其心血管保護(hù)的分子機(jī)制，尤其是作用靶點(diǎn)，以助于心血管疾病的預(yù)防和治療。