魯玉寶，鄭世敏，關(guān)心，郭星辰，馬斌，董彥博，丁洋，蔡宗晏，陳昱橦，丁旭明

(1蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2河西學(xué)院附屬張掖市人民醫(yī)院，張掖 734000 ）

自1968年Tenhunen課題組發(fā)現(xiàn)血紅素加氧酶（heme oxygenase-1, HO）以來，已有HO-1、HO-2、HO-3三種亞型被證實(shí)存在[1-3]。目前普遍認(rèn)為HO可以將血紅素催化降解為膽綠素、Fe2+和一氧化碳（carbon monoxide, CO），并通過其代謝產(chǎn)物的活性發(fā)揮明顯的細(xì)胞保護(hù)作用[4-7]，進(jìn)一步利用膽綠素還原酶（BVR）將膽綠素被轉(zhuǎn)化為膽紅素，從而清除羥自由基、單線態(tài)氧和超氧陰離子，進(jìn)而防止脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過度氧化，起到高效的抗炎、抗氧化、抗凋亡作用[8-11]；同時(shí)，HO代謝產(chǎn)物CO還可以通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）和絲裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）發(fā)揮抗凋亡和抗炎作用[12]；而Fe2+可通過芬頓反應(yīng)預(yù)防細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[13]。

HO-1是HO的可誘導(dǎo)形式，在正常腦組織中僅少量表達(dá)，但其mRNA在小腦和海馬體中有大量儲(chǔ)備，可用于快速蛋白合成，可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗炎、抗凋亡、抗氧化反應(yīng)做出快速的積極反應(yīng)[14-19]。同時(shí)，有研究顯示，神經(jīng)元中HO-1的激活可以明顯減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡情況，并且HO-1表達(dá)量上調(diào)與神經(jīng)變性晚期明顯相關(guān)[20-22]。

因此，近年來HO-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病中的相關(guān)研究成為了國內(nèi)外學(xué)者的熱點(diǎn)方向，大量實(shí)驗(yàn)證明HO-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病的病程發(fā)展和預(yù)后治療中具有重要意義。本文就近年來相關(guān)研究成果進(jìn)行綜述并進(jìn)行前瞻性分析，旨在為相關(guān)研究的進(jìn)一步發(fā)展提供可行的方向。

1 HO-1的誘導(dǎo)機(jī)制

HO-1基因（HMOX1）位于染色體22q12上，由5個(gè)外顯子、4個(gè)內(nèi)含子、1個(gè)啟動(dòng)子區(qū)域和1個(gè)近端、2個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)端增強(qiáng)子共同組成。包括Nrf2、NF-κB、缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF1）、激活蛋白1（AP-1）、激活蛋白2（AP-2）在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子可激活HO-1，并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其中Nrf2是目前最重要的HO-1激活轉(zhuǎn)錄因子。Nrf2是調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的重要轉(zhuǎn)錄因子，主要負(fù)責(zé)抗氧化物質(zhì)和I相、Ⅱ相藥物代謝酶的活化[23-25]。在氧化或親電子應(yīng)激物作用下下，Keap-1被修飾，Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核，與sMafs蛋白形成二聚體，結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件（ARE）序列并激活包括HO- 1在內(nèi)的靶基因啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄[26]。

在HO-1的激活途徑已被廣泛報(bào)道證實(shí)的同時(shí)，其負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制卻尚不明確。目前較為公認(rèn)的能夠降低HO-1表達(dá)的分子主要有Keap-1和Bach1[27-28]；Keap-1主要通過減少Nrf2表達(dá)量來降低HO-1的激活，而Bach1在靜息條件下與sMafs二聚化并與ARE/親電子響應(yīng)元件（EpRE）序列結(jié)合，阻止ARE依賴性基因轉(zhuǎn)錄。盡管如此，涉及HO-1誘導(dǎo)和抑制的分子機(jī)制仍未被闡明。最近證明Bach1轉(zhuǎn)錄后以泛素化為主的修飾，可調(diào)節(jié)其與HO-1啟動(dòng)子的結(jié)合并參與阿茲海默癥的病情進(jìn)展。在神經(jīng)系統(tǒng)中，已經(jīng)證明MafK和MafG基因選擇性地參與和神經(jīng)元變性同時(shí)發(fā)生的ARE依賴性轉(zhuǎn)錄異常[29]，盡管在這種情況下，sMafs依舊參與Bach1的表達(dá)調(diào)控。

2 HO-1的神經(jīng)保護(hù)作用

氧化應(yīng)激反應(yīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病程發(fā)展過程中最重要的病理反應(yīng)之一，而HO-1可有效提高細(xì)胞對氧化應(yīng)激反應(yīng)的耐受性從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用。HO-1反應(yīng)產(chǎn)物可通過減輕氧化應(yīng)激，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)炎癥和促進(jìn)血管生成來保護(hù)受損細(xì)胞并維持其正常生理功能[16]。

2.1 HO-1在阿茲海默癥中的神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是最常見的癡呆類型，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[30]顯示2015年有超過4400萬人患有AD，預(yù)計(jì)到2050年這個(gè)數(shù)字將增加到1.35億。神經(jīng)病理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)[31]，β淀粉狀蛋白和細(xì)胞外老年斑沉積、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元變性損失是AD的主要病理特征。

在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)HO-1的過表達(dá)或上調(diào)可有效地降低β淀粉狀蛋白誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和H2O2依賴性神經(jīng)細(xì)胞死亡[32]。Catino[33]等人在SH-SY5Y細(xì)胞系中證實(shí)阿魏酸可通過激活HO-1活性進(jìn)而增加膽紅素和CO的產(chǎn)生來抵消β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。同時(shí)，Piras S[34]等人證明Bach1依賴性HO-1能夠在全反式維甲酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷修復(fù)中提高其抗氧化反應(yīng)的能力。Ye F[35]等人也證明HO-1的誘導(dǎo)表達(dá)對鉛引起的中樞神經(jīng)氧化損傷具有保護(hù)作用。此外，Barone E[36]等人證明吡哆醇在AD中的抗氧化作用的機(jī)制為上調(diào)HO-1和ROS的降低。

2.2 HO-1在帕金森癥中的神經(jīng)保護(hù)作用

帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是通過黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的特異性變性影響肌肉運(yùn)動(dòng)[37]。Masaki Y[38]等人證明神經(jīng)保護(hù)劑2'，3'-二羥基-4'，6'-二甲氧基查爾酮（DDC），通過上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的Nrf2 / HO-1，能夠保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，并減輕6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。同時(shí)，HO-1可以通過增加α-突觸核蛋白和tau蛋白酶體降解，減少中毒性蛋白聚集體的積累[39]。此外，HO-1的激活還可以增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中BDNF、GDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，從而保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞[40-42]。

2.3 HO-1在肌萎縮側(cè)索硬化癥中的神經(jīng)保護(hù)作用

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種由于遺傳和非遺傳性成分引起脊髓、腦干和初級運(yùn)動(dòng)皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性為主要特征的多因素疾病[43]。有研究提出其細(xì)胞損傷并不僅局限于細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，氧化應(yīng)激增加時(shí)神經(jīng)營養(yǎng)支持減少和神經(jīng)膠質(zhì)炎癥反應(yīng)增加也是其病情發(fā)展的重要原因[44]。

Liu C[45]等人發(fā)現(xiàn)DATS可以激活Nrf2/HO-1信號通路，通過激活HO-1改善ALS后的神經(jīng)損傷。Duan W[46]等人也發(fā)現(xiàn)姜黃素衍生物能夠通過上調(diào)HO-1的表達(dá)來改善ALS后受損的神經(jīng)功能。

2.4 HO-1在腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用

近年來，由體內(nèi)、外因素引起的腦卒中發(fā)病率正在逐年上升。但是目前臨床尚無可行有效的方法能夠改善損傷后的中樞神經(jīng)功能。

Li D[47]等人發(fā)現(xiàn)紫檀芪通過上調(diào)HO-1表達(dá)量明顯改善新生小鼠的缺血缺氧性腦損傷。Chen-Roetling J[48-49]等人在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞過表達(dá)HO-1可以改善腦出血后的預(yù)后狀況。但是，Wang G[50]等人的研究則表明腦出血后的HO-1表達(dá)量的升高在不同病理時(shí)期有不同的作用，HO-1的上調(diào)在腦出血早期對氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用，而其在晚期的過表達(dá)可能導(dǎo)致腦出血患者神經(jīng)功能障礙并出現(xiàn)毒性反應(yīng)。Schallner N[51]則表明HO-1的過表達(dá)能夠促進(jìn)蛛網(wǎng)下腔出血后血液和血紅素的清除。

3 HO-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的損傷作用

雖然大量研究表明HO-1在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有神經(jīng)保護(hù)作用并有望成為可信的治療靶點(diǎn)，但是也有研究認(rèn)為HO-1能夠引起神經(jīng)營養(yǎng)不良性損傷，從而加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病情惡化。最近的一項(xiàng)研究表明[52]，星形膠質(zhì)細(xì)胞HO-1的激活可能介導(dǎo)腦梗塞后高血糖相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和疾病發(fā)生。

4 前景展望

HO-1上調(diào)能夠大幅度提高神經(jīng)細(xì)胞對病理生理刺激的適應(yīng)能力，而其抗氧化，抗細(xì)胞凋亡和抗炎特性主要是通過其代謝產(chǎn)物的生物活性來實(shí)現(xiàn)的。然而，為了達(dá)到神經(jīng)保護(hù)目的，HO-1上調(diào)之后需要平行激活其他多種酶類，例如膽綠素還原酶，這對于保證從膽綠素或鐵蛋白和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的重鏈產(chǎn)生膽紅素至關(guān)重要，而HO-1衍生的游離鐵則需要迅速清除滅活。

目前，關(guān)于HO-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用主要有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)損傷兩種觀點(diǎn)，且兩種方法均有充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)予以證明。我們更傾向于認(rèn)為，HO-1在不同病理時(shí)期的表達(dá)具有截然不同的生物學(xué)效應(yīng)。因此，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病不同病程階段內(nèi)HO-1表達(dá)量高低對疾病的影響將成為未來幾年內(nèi)重要的研究方向。如果能夠精確調(diào)控不同病理發(fā)展時(shí)期HO-1的表達(dá)將會(huì)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥研發(fā)和其他臨床治療方法的發(fā)展提供新的契機(jī)。