張紅剛，周敏,李達，章小松

(1.連云港市第一人民醫(yī)院 血管外科，江蘇 連云港 222000；2.南京鼓樓醫(yī)院 血管外科，江蘇 南京 210000)

下肢動脈硬化閉塞癥(LEAOD)是一種常見的下肢組織缺血性疾病，發(fā)病率較高[1]。臂踝脈搏波傳導速度(baPWV)和踝肱指數(ABI)是臨床評價動脈彈性狀況的重要指標，其數值高低可直接反映動脈硬化程度[2]。近年來研究[3]結果表明，LEAOD的發(fā)生、發(fā)展與細胞內外脂質堆集、細胞凋亡清除障礙關系密切。CD36是清道夫受體家族中的一員，具有促進細胞凋亡以及提高細胞清除速率等功能，檢測CD36水平有助于了解LEAOD發(fā)病機制[4]。目前臨床上對LEAOD主要采用抗凝溶栓治療以達到改善患者下肢缺血癥狀、延緩病情發(fā)展目的[5]。西洛他唑具有擴張血管和抑制血小板聚集作用，是治療LEAOD的一種常用藥物；尼可地爾是首個上市的ATP敏感鉀離子通道開放劑，主要用于心絞痛治療。近年來有報道[6]顯示，尼可地爾具有抗血小板聚集作用，對動脈粥樣硬化類疾病有一定療效。作者對西洛他唑聯(lián)合尼可地爾對LEAOD患者baPWV、ABI及CD36水平的影響進行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2015年1月至2016年5月連云港市第一人民醫(yī)院收治的116例LEAOD患者為研究對象，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組58例。對照組中男37例，女21例，年齡45～66歲，平均(56.2±3.4)歲，體重指數(BMI)15.3～26.9 kg·m-2，平均BMI(21.2±2.1)kg·m-2，F(xiàn)ortain分期Ⅰ期16例、Ⅱ期28例、Ⅲ期14例；觀察組中男35例，女23例，年齡47～65歲，平均(55.9±3.1)歲，BMI 15.7～26.5 kg·m-2，平均BMI(20.9±2.0)kg·m-2，F(xiàn)ortain分期Ⅰ期14例、Ⅱ期29例、Ⅲ期15例。兩組患者在性別構成(χ2=0.15，P=0.702)、年齡(t=0.50，P=0.620)、BMI(t=0.79，P=0.432)以及Fortain分期(χ2=0.19，P=0.912)等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者自愿簽署知情同意書，本研究方案經連云港市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準執(zhí)行。

1.2 病例納入與排除標準

納入標準：(1) 患者符合中華醫(yī)學會制定的關于LEAOD的診斷標準[7]；(2) 年齡45～68歲；(3) BMI 15～27 kg·m-2。排除標準：(1) 合并嚴重的心血管疾病、精神疾病、肝腎等重要器官損傷者；(2) 合并有嚴重感染、血栓閉塞性脈管炎和急性動脈阻塞者；(3) 對研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法

入院后兩組患者均給予常規(guī)的降脂、控制血壓和血糖等治療。在此基礎上對照組患者給予西洛他唑片(重慶華森制藥有限公司，國藥準字H20046390)口服，100 mg·次-1，每天2次。

觀察組在西洛他唑基礎上聯(lián)合尼可地爾片(日本中外制藥株式會社，批準文號：H20150022)口服治療，5 mg·次-1，每天3次。兩組治療時間均為3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療效果評價 根據《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》[8]對兩組患者的療效進行評價，包括下肢麻感、下肢冷感、疼痛感以及間歇性跛行4方面，每方面從輕到重為0～4分，總分16分，分值越高越嚴重。(1) 顯效：治療后評分降低81%～100%；(2) 有效：治療后評分降低50%～80%；(3) 無效：治療后評分降低<50%[9]。有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4.2 動脈硬化指標及CD36水平 采用BP- 203RPEⅢ型動脈硬化檢測儀[歐姆龍醫(yī)療器械(北京)有限公司]測量baPWV和ABI。測量時患者脫去外衣，卷起褲腳露出腳后跟，取仰臥位，將腳踝箍帶、上臂箍帶、心電圖夾子以及心音圖傳感器分別置于相應位置，待心電圖和心音圖穩(wěn)定后進行測量，記錄患者baPWV和ABI，每位患者同一指標各測兩次，取平均值為最終結果。

在治療前后，于清晨空腹狀態(tài)下分別采集患者靜脈血3 ml，置于真空采血管中，以3 000 r·min-1離心5 min，分離血清，置于-20 ℃下備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清CD36水平。試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.3 不良反應 觀察記錄兩組患者治療過程中頭痛、惡心和腹瀉等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學處理

有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療效果比較

見表1。

表1 兩組治療效果比較例

注:括號內為百分比

經秩和檢驗，兩組療效差異有統(tǒng)計學意義(U=2.302，P=0.021)；治療組的有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.040，P=0.010)。

2.2 兩組baPWV、ABI和CD36水平比較

見表2。

組 別nbaPWV/m·s-1ABICD36水平/pg·ml-1治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組5815.71±1.8315.09±1.76a0.78±0.280.85±0.23a24.92±3.8520.62±2.51a治療組5815.67±1.7914.12±1.68a0.77±0.261.02±0.21a24.88±3.7517.93±2.26at值0.1203.0410.2074.1630.0646.017P值0.9050.0030.8420.0000.9560.000

與同組治療前相比，aP<0.05

治療前兩組baPWV、ABI和CD36水平相近，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后兩組baPWV和CD36水平均顯著降低，ABI顯著升高；但與對照組相比，治療組baPWV和CD36水平降低更明顯，ABI升高更顯著，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

見表3。

治療過程中兩組患者均有頭痛、惡心和腹瀉等不良反應發(fā)生，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

3 討 論

LEAOD是一種常見的外周動脈疾病，指下肢動脈發(fā)生粥樣硬化，導致動脈狹窄或閉塞，進而使下肢組織出現(xiàn)慢性缺血[10]。調查顯示：吸煙、糖尿病、高脂血癥和高血壓等疾病是誘發(fā)LEAOD發(fā)生和發(fā)展的重要因素，LEAOD的發(fā)病率與年齡呈明顯正相關，其總發(fā)病率為4%左右[11- 12]。隨著生活水平的提高和人口的老齡化，LEAOD的發(fā)病率有不斷上升的趨勢[13]。因此，采取及時有效的治療具有重要意義。

表3兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

組 別n頭痛惡心腹瀉轉氨酶升高總發(fā)生率/%對照組582(3.4)3(5.3)2(3.4)2(3.4)15.5治療組582(3.4)2(3.4)3(5.3)1(1.7)13.8χ2值0.071P值0.793

注:括號內為百分比

西洛他唑是臨床用于治療LEAOD的常見藥物，有研究[14]認為，西洛他唑一方面抑制血小板及血管平滑肌內磷酸二酯酶活性，使cAMP濃度升高，從而發(fā)揮抗血小板及血管擴張作用；另一方面能夠降低相關炎癥因子表達，抑制血栓形成。尼可地爾是一種硝酸酯類化合物，為首個上市的ATP敏感鉀離子通道開放劑，有研究[15]認為，尼可地爾可激活鳥苷酸活化酶，使細胞內環(huán)鳥苷酸合成增加，并且降低細胞內鈣濃度，從而使冠狀血管擴張，持續(xù)性增加冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣，因此臨床主要用于治療冠心病、心絞痛。隨著在臨床的廣泛應用，人們發(fā)現(xiàn)尼可地爾對動脈粥樣硬化類疾病有一定效果。在此背景下，本研究對西洛他唑聯(lián)合尼可地爾對LEAOD患者治療效果進行分析，結果顯示，治療組有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；表明西洛他唑聯(lián)合尼可地爾對LEAOD患者的療效優(yōu)于單獨西洛他唑治療。

baPWV和ABI是臨床評價動脈彈性狀況的重要指標，baPWV變大多提示動脈血管管壁變硬，是LEAOD的主要表現(xiàn)之一。ABI為足背動脈收縮壓與肱動脈收縮壓之比，其高低可直接體現(xiàn)下肢供血狀況，反映出管腔狹窄和動脈阻塞程度[16- 17]。CD36是一種位于巨噬細胞上的跨膜糖蛋白，屬于B族清道夫受體。研究[18]表明，CD36是介導細胞攝取和降解氧化修飾低密度脂蛋白(ox- LDL)的主要蛋白，ox- LDL通過與CD36結合而被巨噬細胞攝入，細胞轉化為含有大量脂類的泡沫細胞，導致脂質在血管壁堆集，形成斑塊。此外，CD36與ox- LDL結合后可激活CRP、IL- 6等細胞凋亡因子的表達，促進斑塊形成[19]。因此，血清CD36水平可進一步反映動脈粥樣硬化的程度。本研究結果顯示，對照組在治療后相關指標均有所改善，說明西洛他唑治療LEAOD具有一定效果，這與之前相關報道[20]一致。另外，治療組baPWV、ABI和CD36水平均明顯優(yōu)于對照組，說明西洛他唑與尼可地爾聯(lián)合在松弛血管平滑肌、舒張血管、改善患者下肢血供以及抑制炎癥反應方面效果更佳，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

此外，本研究結果顯示,兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明尼可地爾的使用不會使不良反應的發(fā)生風險增加，安全性較高。

綜上所述，西洛他唑聯(lián)合尼可地爾對LEAOD患者治療效果顯著，能有效降低baPWV和CD36水平，提高了ABI，而且安全性較高。本研究的不足之處是樣本量較小，對于尼可地爾治療周圍血管病變方面還需要更多大樣本的數據支持。