王貴蓮

宜春市人民醫(yī)院，江西 宜春 336000

中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)為促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)依賴性性早熟，由于下丘腦分泌和釋放GnRH的量提前增加，性腺軸功能激活，性腺發(fā)育并分泌性激素，從而導(dǎo)致生殖器發(fā)育和第二性征出現(xiàn)。臨床治療CPP的常用藥物為醋酸曲普瑞林，可有效抑制下丘腦-垂體-促性腺軸的功能，調(diào)節(jié)骨齡生長速度，改善女童的成年身高，但雌激素持續(xù)時間對骨質(zhì)水平的影響還有待探討，本研究觀察曲普瑞林治療CPP的療效及對血清骨代謝指標的影響，為臨床更有效的治療CPP患童提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月至2019年1月收治的CPP女童60例作為性早熟組，均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)《內(nèi)分泌遺傳代謝病癥診斷標準》[1]中關(guān)于CPP診斷標準：①8歲前乳房發(fā)育或10歲前出現(xiàn)初潮；②骨齡(bone age,BA)大于實際年齡2歲；③子宮附件彩超：子宮容積＞3mL，卵巢容積＞1mL，可見卵泡；④GnRH激發(fā)試驗中LH峰值＞5IU/L，LH峰值/FSH峰值＞0.6；⑤排除外周性性早熟如腎上腺疾病、性腺腫瘤、部分性性早熟。同期選擇生殖健康體檢正常且年齡相仿的未發(fā)育女童60例作為健康組。

1.2 治療方法治療前對兩組研究對象及家長進行生殖相關(guān)的健康教育，鼓勵女童健康飲食及適當運動。性早熟組給予注射用曲普瑞林[輝凌(德國)制藥有限公司，國藥準字：H20140123，規(guī)格：3.75mg/支]，初始治療劑量為100μg/kg，根據(jù)性征抑制及身高增長情況調(diào)整劑量，自第4個月起減量至60～80μg/kg，每4周肌肉注射1次，治療12～24個月。健康組女童不采取特殊治療。

1.3 觀察指標性早熟組分別在治療前及治療12個月時，觀察患兒各指標變化，包括：①第二性征指標：用彩超診斷儀檢查女童的子宮，計算子宮體積(子宮體積：長×寬×厚×6÷π)，用Tanner分期表準判定乳房發(fā)育分期；②激素水平：檢測患兒雌二醇(Estradiol,E2)水平，完善GnRH激發(fā)試驗，測定黃體生成素(luteotropic hormone,LH)的基值及峰值；③骨代謝指標：用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測β-膠原降解產(chǎn)物(β-collagen specific sequences,β-CTx)、N端骨鈣素(N-MIDosteocalcin,N-MID)和25-羥維生素D3(25-(OH)2-VitD3)水平。健康組分別在首次生殖健康體檢及12個月隨訪體檢時觀察患兒的上述各指標變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)分析；計量資料用()表示，組間對比用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間對比用χ2檢驗，檢驗標準ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組第二性征水平比較治療前性早熟組第二性征指標均較健康組首次體檢高(P＜0.05)，治療后性早熟組各第二性征指標均較治療前改善明顯(P＜0.05)，治療后性早熟組各第二性征指標與健康組12個月體檢時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組第二性征水平比較(n=60)

表2 兩組激素水平比較(n=60)

表3 兩組骨代謝指標水平比較(n=60)

2.2 兩組激素水平比較治療前性早熟組激素水平均較健康組首次體檢高(P＜0.05)，治療后性早熟各組激素水平較治療前改善明顯(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組骨代謝指標水平比較治療前性早熟組N-MID指標水平較健康組首次體檢高，β-CTx、25-(OH)2-VitD3水平較健康組首次體檢低(P＜0.05)，治療后性早熟組各骨代謝指標水平均較治療前改善明顯(P＜0.05)，治療后性早熟組N-MID水平均較健康組12個月體檢低(P＜0.05)，β-CTx、25-(OH)2-VitD3水平較健康組12個月體檢高(P＜0.05)，見表3。

3 討論

GnRHa抑制劑(曲普瑞林)比天然的GnRH生物活性強，且半衰期較長，GnRH對垂體分泌的LH細胞去敏感，抑制LH細胞分泌，有研究表明[2]，GnRHa抑制劑(曲普瑞林)可有效抑制CPP患童第二性征發(fā)育，減緩生長發(fā)育速度，降低骨密度。

由于性腺內(nèi)分泌功能的促進，下丘腦分泌大量的GnRH，性腺發(fā)育并分泌性激素，其水平升高可促使生殖器快速發(fā)育，從而開始出現(xiàn)子宮體積及卵巢容積的改變。研究發(fā)現(xiàn)[3]，CPP經(jīng)醋酸曲普瑞林治療后GnRH的水平降低，使性腺軸生理功能顯著降低，性激素水平下降，出現(xiàn)現(xiàn)乳房回縮、乳核縮小或消失，患童子宮體積、卵巢容積均有不同程度縮小。本研究顯示，治療后性早熟組第二性征指標、激素水平及生長發(fā)育指標均較治療前改善明顯(P＜0.05)，且與健康組12個月體檢時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明治療后性早熟組女童的第二性征、激素水平和生長發(fā)育明顯被抑制。

β-CTX是骨吸收標志物，骨重建后血中可出現(xiàn)大量降解的中型膠原，釋放入血使β-CTX含量上升，β-CTx含量的增高反映了骨吸收程度、骨質(zhì)流失增加，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。N-MID由成骨細胞產(chǎn)生，可維持正常骨礦化，骨細胞活性越強，N-MID含量越高。CPP女童生長發(fā)育加快，所需的鈣及維生素D增加，可能導(dǎo)致鈣及維生素D攝入不足，因此25-(OH)2-VitD3水平降低。研究指出[4]，曲普瑞林治療后CPP女童血清骨代謝標志物N-MID水平降低，β-CTx和25-(OH)2-VitD3水平升高。相關(guān)研究證實[5]，GnRHa治療CPP患童可抑制過度亢進的成骨細胞，對破骨細胞生理功能影響低。

綜上所述，曲普瑞林治療CPP女童不僅可以有效抑制性腺軸及性腺發(fā)育，還可以延緩骨齡成熟，改善血清骨代謝標志物水平。