張婷婷 綜述，王 煊 審校

20世紀(jì)60年代后期以來，研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者容易伴有葡萄糖耐量降低（impaired glucose tolerance，IGT）和胰島素抵抗[1]。具體而言，肝硬化伴有糖尿病的患者有15%～30%[1，2]。具體有兩種類型：傳統(tǒng)的2型糖尿?。╠iabetes mellitus，DM），其可以發(fā)展為慢性肝病，也可以與慢性肝病一起發(fā)展為肝性糖尿病。最近研究發(fā)現(xiàn)DM本身已經(jīng)涉及非酒精性脂肪性肝炎引起的肝硬化的發(fā)病機(jī)制[3]。IGT與慢性肝病之間相互作用，逐漸加速其他疾病的進(jìn)展。因此，慢性肝病患者IGT的確切機(jī)制似乎復(fù)雜，難以區(qū)分病因。既往研究報(bào)道，通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）早期檢測(cè)IGT是肝硬化患者最有用的預(yù)后指標(biāo)[4]。在肝硬化患者中盡早診斷IGT是非常重要的，但是這可能是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)樵诖鷥斝愿斡不颊咧?，IGT可能被誤診為正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）[5]。在這篇綜述中，我們討論了IGT，特別是肝硬化患者中肝性糖尿病的患病率，并根據(jù)OGTT檢測(cè)其預(yù)后影響，OGTT是確定肝硬化患者IGT的最可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1 肝硬化患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損的機(jī)制

肝臟主要負(fù)責(zé)通過儲(chǔ)存葡萄糖和從肝糖原儲(chǔ)存產(chǎn)生內(nèi)源性葡萄糖來維持葡萄糖代謝[6]。另外，骨骼肌在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面具有重要基礎(chǔ)[7]。一般來說，骨骼肌中葡萄糖沉積減少和內(nèi)源性葡萄糖生成增加使得2型糖尿病患者餐后高血糖的發(fā)生[8]。肝硬化的發(fā)生與肝細(xì)胞減少和骨骼肌減少有關(guān)，而肝硬化伴早期肝源性糖尿病以餐后高血糖明顯，胰島素抵抗增加為特征[9]。研究表明，在肝硬化患者通過提高胰島素活性來抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生是正常的[10]，但胰島素刺激的骨骼肌攝入葡萄糖能力已經(jīng)受損[11]。此外，肝細(xì)胞減少或門靜脈分流在肝硬化患者中可以通過下調(diào)胰島素受體而引起高胰島素血癥和胰島素抵抗[12]。這種胰島素抵抗增加了對(duì)胰島素分泌的需求，并最終導(dǎo)致DM。肝硬化患者骨骼肌中胰島素活性受損的精確分子機(jī)制尚不清楚，然而這可能取決于患者的肝功能和骨骼肌量。 肝炎病毒感染是肝病的主要病因之一。有趣的是，一些研究顯示，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的患者比乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）患者的糖尿病患病率更高[13]。作為HCV感染患者中DM發(fā)病率較高的機(jī)制，HCV本身被認(rèn)為引入了胰島素抵抗。各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，HCV感染在肝臟中的直接作用，即HCV蛋白促進(jìn)胰島素受體底物1的降解，導(dǎo)致胰島素抵抗[14]。此外，Pazienza et al報(bào)道，不同的HCV基因型決定了胰島素抵抗程度的差異[15]。因此，葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損的嚴(yán)重程度隨各種因素而變化，但主要是慢性肝病的嚴(yán)重程度，骨骼肌體積和門體分流的存在。肝功能惡化和骨骼肌損失是肝硬化的常見病理狀態(tài)。骨骼肌損失對(duì)慢性肝病患者的臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響，主要是營(yíng)養(yǎng)不良，但其作用機(jī)制尚不清楚[15]。肝硬化患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損是由于肝組織和骨骼肌葡萄糖攝取缺陷引起的[9]。在某些情況下，在疾病的早期階段，肝硬化和糖尿病都是無癥狀的;因此它們可能在肝硬化的自然過程中以惡性循環(huán)的方式反饋，破壞葡萄糖代謝和肝功能。最后，在有明顯DM的肝硬化患者中，很難區(qū)分傳統(tǒng)2型糖尿病和肝源性糖尿病。

2 肝硬化患者IGT的診斷

由于肝病的階段和病因以及所使用的診斷方法的不同，IGT在肝硬化患者中的患病率變化很大[17]。糖尿病的診斷基于糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）或血糖標(biāo)準(zhǔn)(空腹血糖（FPG）水平或2小時(shí)血漿葡萄糖（2hPG）值)。1997年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）修訂了FPG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將截?cái)嘀祻?40 mg/dL降低至126mg/dL，因?yàn)樵贾迪喈?dāng)于2hPG截?cái)嘀?200mg/dL[18]；因此，F(xiàn)PG（126 mg/dL）和2h-PG 截?cái)帱c(diǎn)被適當(dāng)?shù)嘏帕幸栽试S更精確的糖尿病診斷。

然而，F(xiàn)PG和2hPG水平之間的一致性以及HbA 1c標(biāo)準(zhǔn)與基于葡萄糖的測(cè)試之間的一致性是不完美的。診斷糖尿病的HbA1c臨界值為6.5%。有趣的是，F(xiàn)PG和2h-PG值應(yīng)至少與HbA 1c水平一樣具有預(yù)測(cè)性[19]。然而來自研究顯示，HbA1c截止值為6.5%，確診糖尿病的病例比FPG截留值為126 mg/dL的病例多三分之一[20]。因此，HbA1c測(cè)試對(duì)FPG和OGTT有更大的優(yōu)勢(shì)[17]。 Kanda et al[21]報(bào)道，伴有肝硬化的糖尿病患者的HbA1c水平低于2型糖尿病患者，因?yàn)槠⒐δ芸哼M(jìn)導(dǎo)致紅細(xì)胞更新率升高。因此，HbA 1c不是診斷肝硬化患者糖尿病的良好指標(biāo)，ADA建議只有血糖標(biāo)準(zhǔn)才能用于診斷伴有紅細(xì)胞更新增加的病人的糖尿病的診斷。事實(shí)上，之前曾報(bào)道，肝硬化糖尿病患者的平均HbA1c水平為5.7%，屬于正常范圍，強(qiáng)調(diào)了肝硬化患者糖化血紅蛋白（HbA1c）降低的趨勢(shì)[22]。但是有報(bào)道提示使用126 mg/dL的FPG臨界值作為肝硬化患者糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)的不足[5]。如前所述，肝硬化患者在肝臟和骨骼肌都表現(xiàn)出胰島素抵抗[9]，這可能會(huì)引起餐后血糖水平的顯著升高。為明確肝硬化患者血糖正確診斷水平的準(zhǔn)確性，既往有研究分析60例丙肝代償期肝硬化患者的空腹及2hPG（67±8歲，體質(zhì)指數(shù)22.5±3.1kg/m2）。 基于OGTTs，F(xiàn)PG和2hPG值的散點(diǎn)圖和線性回歸分析顯示FPG為107mg/dL[95%置信區(qū)間（CI），71至143 mg/dL]相當(dāng)于2 h PG值為200mg/dL。另外，42例（21%）FPG正常的患者中有9例（110mg/dL）被歸類為糖尿病。因此研究認(rèn)為傳統(tǒng)的FPG標(biāo)準(zhǔn)太高，不適用于評(píng)估肝硬化患者的葡萄糖耐量。建議降低FPG診斷肝硬化患者糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。Koga et al[23]提出了一個(gè)新的參數(shù)，稱為慢性肝病HbA1c，結(jié)合所測(cè)量的HbA 1c和糖化白蛋白/3的平均值。最近，松本等[24]報(bào)道，F(xiàn)PB水平為126 mg/dL的肝硬化患者中，低白蛋白血癥和ICGR-15升高是DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一證據(jù)表明，使用傳統(tǒng)的FPG標(biāo)準(zhǔn)或HbA 1c是診斷糖尿病的黃金標(biāo)準(zhǔn)，可能低估了肝硬化患者的葡萄糖耐量水平。我們強(qiáng)調(diào)，代償性肝硬化患者通常無癥狀，沒有進(jìn)行詳細(xì)的血液檢查和特殊檢查就被視為正常人。因此，如果懷疑有餐后高血糖癥或低白蛋白血癥，則推薦使用OGTT篩查FPG水平較低（110 mg/dL）的肝硬化患者。肝硬化及其并發(fā)癥治療方面的最新進(jìn)展顯著改善了肝硬化患者的預(yù)后。此時(shí)，肝硬化患者發(fā)生慢性餐后高血糖所引起的糖尿病血管并發(fā)癥是不容忽視的。

目前尚不清楚糖尿病血管并發(fā)癥如心血管疾病或慢性腎臟疾病是否影響這些患者的預(yù)后。研究以HbA1c，F(xiàn)PG，2hPG為研究對(duì)象，以相應(yīng)的臨界值為基礎(chǔ)，對(duì)應(yīng)視網(wǎng)膜病變患病率較高。因此，對(duì)肝性糖尿病的早期診斷是否改善患者的預(yù)后或預(yù)防糖尿病性血管并發(fā)癥尚未確定。的確，Holstein et al[25]報(bào)告沒有心血管死亡；然而，在平均5年隨訪期間，52%的肝硬化患者死于肝硬化并發(fā)癥。因此，這些標(biāo)準(zhǔn)在肝硬化患者中正確診斷糖尿病的有效性尚不清楚。

3 基于OGTT的肝硬化患者IGT患病率

不幸的是，在肝硬化患者中沒有診斷IGT的具體標(biāo)準(zhǔn);因此目前對(duì)肝健康患者和肝硬化患者應(yīng)用相同的標(biāo)準(zhǔn)。使用這些標(biāo)準(zhǔn)，我們認(rèn)為由OGTT確定的2hPG是鑒別肝硬化患者IGT最可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病患者的患病率高，主要表現(xiàn)在診斷方法上存在差異。為了更準(zhǔn)確地評(píng)估IGT的患病率，近期一篇META分析搜索自1997年以來發(fā)表的使用OGTT的文章。文中顯示了納入研究中基于OGTT的IGT患病率。在12項(xiàng)研究中1747例肝硬化患者中，通過OGTT試驗(yàn)，580例患有糖尿?。ㄆ骄疾÷?5.1%，95%CI 22.8%～47.4%），399例IGT患者（27.8%；95%CI 21.2%～34.4%），有664例患者被診斷（37.6%；95%CI，25.5%～49.7%，87 例患者因?yàn)闆]有描述非DM患者糖耐量受損的細(xì)節(jié)而排除）[26]。

4 肝硬化伴有糖尿病患者預(yù)后

肝硬化本身并不是單一的器官障礙，往往伴隨各種并發(fā)癥，如肝性腦病，感染和糖尿病。這些因素影響患者的預(yù)后。肝移植不僅顯著改善了失代償期肝硬化患者的生存周期[27]，而且使葡萄糖耐量和胰島素敏感性正?；痆28]。不幸的是，大多數(shù)肝硬化患者，特別是失代償期肝硬化患者，仍然預(yù)后不佳，因?yàn)楦我浦膊皇侨澜绺斡不颊叩臉?biāo)準(zhǔn)治療方法。一般認(rèn)為，肝硬化患者的預(yù)后因病因，嚴(yán)重程度，并發(fā)癥的存在，伴有癥等因素而異。當(dāng)慢性肝病患者發(fā)生失代償性肝硬化時(shí)，其死亡率一般較高。D'Amico et al[29]在對(duì)118項(xiàng)研究的綜述中報(bào)道，Child-Pugh評(píng)分是肝硬化患者死亡率最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但難以預(yù)測(cè)代償性肝硬化患者的預(yù)后。

Child-Pugh評(píng)分最初是為了預(yù)測(cè)肝硬化食管靜脈曲張出血患者的手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)，并被廣泛用于評(píng)估肝功能不全的嚴(yán)重程度。Child-Pugh評(píng)分的初始版本包括腹水，肝性腦病，營(yíng)養(yǎng)狀況，總膽紅素和白蛋白。最近，由于改進(jìn)的內(nèi)鏡治療，死于靜脈曲張破裂出血的患者數(shù)量有所下降[30]。除Child-Pugh評(píng)分外，糖尿病可預(yù)測(cè)肝硬化患者的死亡率，并可確定其預(yù)后[4，31]。然而，很少有研究評(píng)估不同程度的IGT在肝硬化患者中的預(yù)后價(jià)值。在回顧性研究中，Bianchi et al[32]首次報(bào)道，糖尿病與肝硬化患者長(zhǎng)期預(yù)后不良有部分相關(guān)性。糖尿病的并發(fā)癥一般不是肝硬化患者死亡的直接原因，盡管這種并發(fā)癥可能導(dǎo)致肝細(xì)胞衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且當(dāng)加入靜脈曲張等因素時(shí)，糖尿病不再是風(fēng)險(xiǎn)因素。2004年，Moreau et al[33]多因素Cox模型報(bào)道，老年人，肝細(xì)胞癌（HCC），糖尿病和肝硬化病因是肝硬化患者死亡的獨(dú)立因素。糖尿病患者的死亡率分別為18%和58%。Moreau et al得出的結(jié)論是，肝硬化糖尿病患者預(yù)后極差，但Child-Pugh評(píng)分不足以預(yù)測(cè)這種預(yù)后。

在2006年，NishidaT et al的研究前瞻性地評(píng)估和報(bào)告了IGT患者的預(yù)后，根據(jù)以前報(bào)道的描述糖尿病作為預(yù)后指標(biāo)的75 g OGTT。這項(xiàng)研究顯示肝硬化患者的5 a生存率為94.7%，IGT為68.8%，DM患者為56.6%。這些數(shù)據(jù)表明，基于OGTT的糖代謝異常的肝硬化患者的生存率與NGT患者的生存率顯著不同。基于多元回歸分析，這項(xiàng)研究表明，除白蛋白外，DM可能是另一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立陰性預(yù)測(cè)因子[4]。同樣，García-Compeán et al[34]也報(bào)道，基于OGTT結(jié)果的亞臨床IGT肝硬化患者預(yù)后明顯差于肝硬化患者（5年累積生存率分別為31.7%和71.6%，P=0.02）。

隨著靜脈曲張治療的進(jìn)展，對(duì)HBV或HCV，HCC治療和營(yíng)養(yǎng)支持的抗病毒治療，肝硬化患者的預(yù)后明顯改善，特別是對(duì)于失代償期肝硬化患者[27]。因此，IGT的早期診斷和隨后的干預(yù)可能會(huì)進(jìn)一步改善肝硬化患者的預(yù)后。然而，Sangiovanni et al[35]對(duì)214例患者進(jìn)行了為期17年的隊(duì)列研究，并報(bào)道糖尿病對(duì)HCV誘導(dǎo)的肝硬化患者的生存沒有影響。因此，可能沒有足夠的證據(jù)支持糖尿病是肝硬化患者預(yù)后不良的因素。對(duì)IGT的早期干預(yù)可能對(duì)肝硬化患者產(chǎn)生有利的影響。然而口服降糖藥和胰島素可導(dǎo)致肝功能不良所致的肝代謝受損，從而導(dǎo)致低血糖癥和乳酸性酸中毒。因此，對(duì)肝硬化患者進(jìn)行糖尿病管理的建議并不充分，特別是在早期。最近，許多降糖藥物已經(jīng)開發(fā)出來用于肝硬化患者。一些綜述介紹了慢性肝病患者的DM治療[36]。未來期望更多研究來考察IGT干預(yù)措施的效果以及正常血糖水平的恢復(fù)對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響。

5 肝硬化伴有糖尿病與HCC發(fā)生的關(guān)系

慢性肝病患者容易伴有HCC，其發(fā)生率為70%～90%，特別是慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者，在癌癥發(fā)病率排第6位，也是癌癥相關(guān)死亡的第3位主要原因[37]。特別是肝硬化患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，是肝硬化患者死亡的主要原因之一。最近，Yang et al[38]的一項(xiàng)薈萃分析表明DM患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)升高；HCC患者的預(yù)后比非糖尿病患者預(yù)后更差。肝硬化患者發(fā)生高胰島素血癥發(fā)生的機(jī)制之一是幾種器官中眾所周知的致癌過程[39]。流行病學(xué)研究顯示，慢性乙型肝炎患者HCC的危險(xiǎn)因素較低[40]，但其他研究顯示DM與HCC之間無相關(guān)性[41]。NishidaT et al之前的研究并未發(fā)現(xiàn)基于OGTT診斷IGT后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。因此，DM是否是HCC的重要危險(xiǎn)因素尚不清楚。關(guān)于糖尿病與肝癌關(guān)系的爭(zhēng)議點(diǎn)在于診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)并不一致。最近，Takahashi et al分別報(bào)告完成干擾素治療的NGT或IGT的HCV-RNA陽(yáng)性患者，3年和5年的肝癌發(fā)病率分別為3.3%和4.3%；然而，在75g OGTT中診斷為DM的患者中，這些比例分別為15.0%和28.1%。OGTT也可能是肝硬化患者檢測(cè)IGT的重要可靠診斷方法，目的在于預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生HCC的可能性[42]。