劉 欣 張廣中 姜春燕* 肖士菊 譚 勇 曲劍華 陳妍霏

( 1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，北京 100010；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700)

銀屑病是一種由遺傳易感因素引發(fā)的免疫介導(dǎo)的具有慢性復(fù)發(fā)性特點的全身性炎性皮膚病，病程長，易復(fù)發(fā)，給患者身心造成巨大傷害[1]。中醫(yī)治療銀屑病歷史悠久、療效確切，且不良反應(yīng)小，復(fù)發(fā)率低[2]。由于中醫(yī)治療銀屑病的現(xiàn)代機(jī)制尚不清楚、療效評價方法尚不完善，中醫(yī)的療效和優(yōu)勢難以得到廣泛認(rèn)可[3]。目前從腸道微生態(tài)探索人類健康和疾病的關(guān)系日益成為醫(yī)學(xué)研究的重點和熱點。腸道菌群紊亂引發(fā)的局部以及系統(tǒng)性的慢性炎性反應(yīng)與胰島素抵抗、肥胖、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、慢性疲勞綜合征等慢性病的發(fā)展關(guān)系密切；“腸-皮膚”軸學(xué)說為腸道微生態(tài)與皮膚疾病相關(guān)性研究提供了依據(jù)；腸道菌群紊亂在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[4-6]，中醫(yī)的整體觀和恒動觀與腸道微生態(tài)的整體性、動態(tài)性特征相契合?；谀c道微生態(tài)開展研究是探索銀屑病中醫(yī)診治機(jī)制的有效途徑。本文述評腸道微生態(tài)與銀屑病的相關(guān)性，挖掘調(diào)整腸道菌群在中醫(yī)藥防治銀屑病中的應(yīng)用，冀希開辟銀屑病中醫(yī)研究的新思路。

1 銀屑病的腸道微生態(tài)特征及機(jī)制

1.1 腸道微生態(tài)與銀屑病炎性反應(yīng)及免疫

由腸道微生物組產(chǎn)生的代謝物具有免疫修飾潛力，能夠通過影響幼稚T細(xì)胞向Treg調(diào)節(jié)或Th17譜系的分化來改變免疫耐受和炎性反應(yīng)之間的平衡，而此類的免疫炎性反應(yīng)變化也與銀屑病的病理機(jī)制相同[7]。研究[8]顯示，銀屑病患者腸道菌群多樣性減少。擬桿菌門的副擬桿菌屬、厚壁菌門的普拉梭菌屬等在銀屑病患者腸道中顯著降低[9]；普拉梭菌屬是大腸中最常見的微生物之一，它是丁酸鹽的重要來源，可以為結(jié)腸細(xì)胞提供能量，減少氧化應(yīng)激，并通過觸發(fā)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞賦予短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)抗炎作用[10-11]。SCFA對Treg細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控 Th1/Th2、Th17/Treg 等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促進(jìn)作用，SCFA 缺乏或缺陷與物理屏障、細(xì)胞能量、營養(yǎng)代謝、免疫炎性反應(yīng)等相關(guān)[12]。厚壁菌門的某些屬種可通過SCFA的G蛋白偶聯(lián)受體43(G protein-coupled receptor，GPR43)上調(diào)Treg細(xì)胞[13]。此外，SCFA-GPR43受體軸可抑制中性粒細(xì)胞的炎性反應(yīng)作用[14]。研究者在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗[15]中發(fā)現(xiàn)，基線時炎性標(biāo)志物升高的銀屑病患者口服嬰兒雙歧桿菌35624治療6～ 8周可降低銀屑病患者的血漿C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平。研究者評估戊糖乳桿菌GMNL-77對咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)與未處理的對照小鼠相比，益生菌處理的小鼠表現(xiàn)更輕度的紅斑、鱗屑和表皮增厚[16]。

1.2 腸道微生態(tài)與銀屑病伴發(fā)的全身性病變

腸道微生物與機(jī)體之間的平衡若被打破， 菌群可從內(nèi)毒素血癥、能量吸收、短鏈脂肪酸、膽堿、膽汁酸代謝和腦腸軸等多種途徑影響宿主的健康[17]。一項回顧性研究[18]顯示，銀屑病常合并代謝綜合征、肥胖、心血管疾病、自身免疫性疾病等其他系統(tǒng)性疾病。銀屑病常見合并癥的病理機(jī)制可以用腸道微生態(tài)學(xué)說解釋，例如，腸道微生物組中的某些細(xì)菌可將紅肉和雞蛋轉(zhuǎn)化為三甲胺(trimethylamine，TMA)，TMA是動脈粥樣硬化代謝物三甲胺-N-氧化物(trimethylamine N-oxide，TMAO)的前體，TMAO改變宿主膽固醇代謝并促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致心血管疾病、心肌梗死、卒中和死亡的風(fēng)險增加[19-20]；腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFA可與腸黏膜、免疫細(xì)胞、肝臟廣泛表達(dá)的GPR結(jié)合，并誘導(dǎo)SCFA分泌高血糖素樣肽和胃腸激素肽，進(jìn)而影響宿主葡萄糖和能量代謝[21]。另有研究[7]報道，7%～11%的炎性腸病患者同時患有銀屑病。炎性腸病的發(fā)病與腸道菌群多樣性及豐富度水平呈明顯負(fù)相關(guān)[22]，銀屑病患者腸道炎性反應(yīng)相關(guān)自身抗體和炎性細(xì)胞浸潤顯著升高同炎性腸病相似，也伴有菌群多樣性降低[8，23]。由此推測，銀屑病與腸道菌群紊亂導(dǎo)致的免疫問題和全身炎性反應(yīng)相通，腸道菌群紊亂參與到銀屑病伴發(fā)的全身性病變。

1.3 腸道微生態(tài)與銀屑病心身改變

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，銀屑病與患者的心理狀態(tài)、所處的社會氛圍及文化生活背景有深刻且錯綜復(fù)雜的關(guān)系，故亦被歸為心身疾病之列[24]。精神創(chuàng)傷、過度情緒波動、緊張、焦慮等神經(jīng)精神因素是誘發(fā)銀屑病的重要因素。腸道菌群通過腸-腦軸多途徑與大腦溝通，如菌群代謝物、炎性因子、腸道激素等，這些腸道產(chǎn)生的生理信號通過迷走神經(jīng)進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并影響情緒、認(rèn)知和行為[25]；腸道微生物又可以通過影響系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血糖控制、組織脂質(zhì)含量， 甚至宿主的情緒等影響皮膚疾病[26]。腸道、大腦、皮膚三者可通過血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向連接[27]，是腸道菌群參與心身性皮膚疾病的作用機(jī)制，此關(guān)聯(lián)又被稱作腸道-大腦-皮膚軸(腸-腦-皮軸)[28-29]。研究者使由應(yīng)激引起神經(jīng)性皮膚炎性反應(yīng)的模型小鼠攝入乳酸菌后，小鼠皮膚炎性反應(yīng)得到控制，毛發(fā)生長受抑制現(xiàn)象消除[29]。這說明調(diào)節(jié)腸道微生物可影響精神性皮膚病癥狀，也是對腸-腦-皮軸理論的有力佐證。

2 基于腸道微生態(tài)開展銀屑病中醫(yī)研究的理論依據(jù)

中醫(yī)整體觀認(rèn)為，人體自身是一個有機(jī)的整體，并且人和自然環(huán)境之間也相互影響，是不可分割的統(tǒng)一體；“動而不息”是自然界的根本規(guī)律，自然界的各種現(xiàn)象，包括生命活動、健康、疾病等都是物質(zhì)運動的表現(xiàn)形式；腸道微生態(tài)學(xué)認(rèn)為人體與微生物是一個整體，人體健康的基礎(chǔ)是人體與微生物之間、人體(包括微生物群)與外部環(huán)境之間相互影響并維持相對的動態(tài)平衡。皮膚作為人體最大的器官，與腸道微生態(tài)之間必然存在密切聯(lián)系，銀屑病的發(fā)生和發(fā)展與腸道微生態(tài)的關(guān)系可以用中醫(yī)理論進(jìn)行闡釋。

1)“肺主皮毛”、“肺與大腸相表里”

中醫(yī)認(rèn)為，肺與大腸經(jīng)脈絡(luò)屬，互為表里，生理上相互協(xié)調(diào)，病理上相互影響。肺與大腸分居人體上下兩端，皆與外界相通，肺主宣發(fā)肅降，吐故納新；大腸主司傳導(dǎo)，推陳出新，兩者在津液代謝、水谷傳導(dǎo)、潤燥相濟(jì)等方面相互關(guān)聯(lián)，人體消化功能的維持依賴其氣機(jī)升降的相輔相成?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的肺-腸軸與“肺與大腸相表里”的中醫(yī)理論有相通之處：由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的SCFAs等代謝產(chǎn)物通過血流刺激肺部的免疫反應(yīng)，肺部免疫反應(yīng)也會反過來影響腸道菌群；除代謝物外，由抗原誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞也在這兩種器官之間的淋巴管移動，也加強(qiáng)了兩種器官在免疫方面的交流[30]。中醫(yī)亦有理論“肺主皮毛”，肺上通鼻竅，外合皮毛，與自然界息息相通，《靈樞·決氣》[31]云：“上焦開發(fā)，宣五谷味，熏膚，充身，澤毛，若霧露之溉”肺主宣發(fā)，溫養(yǎng)皮毛肌膚，皮毛又助肺呼吸。肺、腸、皮毛三者生理上相互協(xié)調(diào)，病理上又相互影響，肺在體合皮，與大腸相表里，肺與大腸的病變，其邪常波及皮膚，影響皮膚的生理功能，因此有學(xué)者提出“肺-皮膚-大腸系統(tǒng)”，認(rèn)為其在銀屑病的辨治中有著非同尋常的意義，大腸不能通利，肺氣失于清肅，邪毒內(nèi)蘊即可泛溢肌膚又可內(nèi)迫營血，致使血毒留連，內(nèi)耗營血，肌膚失養(yǎng)而發(fā)病，故在治療上常重用生槐花，一則取其清熱涼血，二則取其徑入大腸[32]。

2)“凡瘡瘍，皆由于五臟不和，六腑壅滯”

脾胃與皮膚病的關(guān)系自古就有論及，《外科啟玄》[33]曰：“凡瘡瘍，皆由于五臟不和，六腑壅滯，則令經(jīng)脈不通而生焉”。此即“有諸于內(nèi)必形于外”，皮膚病其雖形于外卻根于內(nèi)，熱邪、濕邪是導(dǎo)致皮膚病的主要病邪，脾為生濕之源，胃為成溫之藪，并且脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃在皮膚病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，歷代醫(yī)家在治療皮膚病尤其是難治性疾病如銀屑病中尤其重視調(diào)理脾胃，也都取得了良好療效。中醫(yī)學(xué)的“脾胃”泛指人體的整個消化系統(tǒng)，腸道菌群與脾胃之間聯(lián)系密切：腸道菌群正常保證了“脾主運化”、“脾主統(tǒng)血”等脾胃的生理功能及正常的運作[34]。醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)研究[35]也證明，在人的腸道微生態(tài)系統(tǒng)中存在許多生理性細(xì)菌如雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、糞鏈球菌等，若腸道菌群的正常組合遭到破壞，就會出現(xiàn)胃腸不適等病理表現(xiàn)，久之，便會使消化、吸收功能降低，出現(xiàn)腹瀉、納差、便秘等癥狀。筆者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者也多伴胃腸不適的癥狀。

3)“諸痛癢瘡，皆屬于心”

《素問·至真要大論》[36]病機(jī)十九條提出：“諸痛癢瘡，皆屬于心”，提示皮膚疾病與“心”有密切關(guān)系。張景岳曰：“心為五臟六腑之大主， 而總統(tǒng)魂魄， 兼賅志意。情志之傷， 雖五臟各有所屬， 然求其所由， 則無不從心而發(fā)?！?心為五臟六腑之大主，心藏神，一切精神活動均由心所主，情志異?？梢鹜庠诘钠つw疾病。精神緊張、抑郁、勞累等神經(jīng)、精神因素是銀屑病發(fā)病和復(fù)發(fā)的重要原因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“腸-腦-皮膚軸”[26- 27]學(xué)說闡釋的情志誘發(fā)皮膚病的發(fā)病機(jī)制，指出了腸道菌群在其中的重要作用。

3 基于腸道微生態(tài)開展銀屑病中醫(yī)研究的范疇

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的基本特征，證候是辨證的本體，復(fù)方是論治的工具。證候研究和復(fù)方研究是中醫(yī)現(xiàn)代研究的兩個基本范疇。對于銀屑病，探索其證候的科學(xué)本質(zhì)和所用復(fù)方的效應(yīng)機(jī)制是銀屑病中醫(yī)研究的關(guān)鍵，以下從證候研究和復(fù)方研究兩方面具體展開述評。

1)銀屑病中醫(yī)證候研究

中醫(yī)的“證”是疾病所處階段的病理性癥狀、體征的整體概括， 腸道微生態(tài)是一個動態(tài)的、相對穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)，二者在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中都是動態(tài)變化的。隨著疾病的發(fā)展、證候演變，腸道微生態(tài)必然會受到影響，并進(jìn)而顯示出特殊的菌群失調(diào)規(guī)律[37]。關(guān)于探究證候與腸道微生態(tài)改變之間相關(guān)性的研究屢見不鮮。有學(xué)者[38]通過研究慢性腹瀉患者的腸道菌群特征，發(fā)現(xiàn)：與脾虛證組比較，脾胃濕熱證組腸道需氧菌腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌和腸桿菌比值及厭氧菌雙歧桿菌、乳桿菌均升高，二證型之間存在不同程度的腸道菌群失調(diào)。不同證型的中重度痤瘡患者具有不同的腸道菌群特征，與正常對照人群比較，痰濕證患者產(chǎn)堿桿菌科(屬變形菌門)和蘇特拉菌屬(屬變形菌門)豐度高，無柏科-普雷沃菌屬[39]。消化性潰瘍不同中醫(yī)分型的腸道菌群的物種構(gòu)成之間存在部分門水平和種屬水平上的差異，門水平上的中醫(yī)分型可從放線菌門區(qū)分脾氣虛弱證[40]。以上報道為從腸道微生態(tài)開展銀屑病癥候研究提供了參考。

證候分類是中醫(yī)疾病診斷和治療的基礎(chǔ)和依據(jù)，銀屑病臨床多分為血熱證、血燥證、血瘀證三證型進(jìn)行辨證論治[41]，三種不同中醫(yī)證型表現(xiàn)出的皮損特點、癥狀、體征復(fù)雜且多變，有些尚無量化性標(biāo)準(zhǔn)。有研究者[42]選取52名銀屑病患者，分析其腸道菌群組成，首次鑒定出“銀屑病相關(guān)的核心腸道菌群”，可明確區(qū)分銀屑病患者與健康人群；并將銀屑病患者的腸型歸類為2型，相比于其他腸型(1型及3型)，2型腸型的個體傾向于表現(xiàn)出更頻繁的細(xì)菌易位，以及更高的炎性反應(yīng)狀態(tài)。臨床銀屑病血熱證相較其兩證型皮損特點鮮紅、進(jìn)展快，與表現(xiàn)為更高炎性反應(yīng)狀態(tài)的1型腸型類同，由此筆者推論銀屑病血熱、血燥、血瘀三證型腸道菌群各有其特征性，依據(jù)腸道菌群特征也可明確區(qū)分三個證型，未來可著手于腸道微生態(tài)同中醫(yī)證候的相關(guān)性深入開展銀屑病的中醫(yī)藥研究，不僅可以開辟中醫(yī)學(xué)研究的新思路，還深化對疾病中醫(yī)證候內(nèi)涵的新認(rèn)識。此外，病證結(jié)合模型是現(xiàn)階段中醫(yī)證候研究的重要方法，腸道微生態(tài)失調(diào)又是許多疾病的共性，通過觀察不同疾病同一證候下腸道微生態(tài)的特征性，探索其變化規(guī)律，還可為中醫(yī)“異病同治”找到科學(xué)依據(jù)。

2)治療銀屑病的復(fù)方研究

近年來關(guān)于中藥復(fù)方包括中藥配伍對腸道菌群影響的研究廣泛，證實中藥復(fù)方有助于維持腸道微生態(tài)的平衡、調(diào)節(jié)腸道菌群。例如用四君子湯復(fù)方劑灌喂脾虛型小鼠，均發(fā)現(xiàn)小鼠胃腸道中乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，而腸球菌數(shù)量明顯減少，預(yù)示著腸道菌群恢復(fù)正常[43-45]。用具有滋陰清熱、解毒消腫作用的口炎清顆粒( 主要成分山銀花、麥冬、玄參、甘草等)灌喂腸道微生態(tài)失調(diào)小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、優(yōu)桿菌和類桿菌等厭氧菌重新出現(xiàn)，提示腸道菌群逐漸恢復(fù)正常[46]。由附片、白術(shù)、茵陳、丹參、赤芍、薏苡仁組成的溫陽解毒化瘀方治療乙型肝炎病毒相關(guān)性亞急性肝衰竭患者，治療后腸道雙歧桿菌菌落數(shù)增加，腸桿菌菌落數(shù)下降，血清內(nèi)毒素較治療前明顯下降，提示溫陽解毒化瘀方可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來達(dá)到治療疾病的效果[47]。

上述研究提示腸道微生態(tài)可能是中藥復(fù)方的重要作用靶點，但所用微生態(tài)檢測技術(shù)有限，研究方法單一，關(guān)于中藥對腸道微生態(tài)的具體作用機(jī)制及其有效物質(zhì)研究甚少，中藥復(fù)方明確的作用部位和靶點、免疫相關(guān)性、基因改變等還有待于進(jìn)一步深化。中藥的代謝吸收是復(fù)方發(fā)揮作用的重要因素，需經(jīng)過腸道微生態(tài)系統(tǒng)，目前對中藥復(fù)方和腸道微生態(tài)的研究多是中藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，腸道菌群對中藥復(fù)方代謝、吸收的影響尚未見報道。近期研究[48]顯示，腸道菌群是小檗堿在腸道吸收的重要因素，菌群中的硝基還原酶是腸道菌群調(diào)節(jié)小檗堿吸收的關(guān)鍵，可以作為小檗堿發(fā)揮療效的生物標(biāo)志物。受此啟發(fā)，可以從腸道菌群與藥物吸收代謝以及腸道菌群功能分子變化的角度，探究中藥復(fù)方發(fā)揮療效的生物標(biāo)志物。且隨著腸道微生態(tài)檢測技術(shù)迅速發(fā)展，宏基因組學(xué)技術(shù)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)、分子探針技術(shù)及基因芯片技術(shù)等已在腸道微菌群分析中得到應(yīng)用?；谝陨系难芯?，今后關(guān)于腸道微生態(tài)與銀屑病中醫(yī)研究，須采用系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，研究血熱證、血燥證、血瘀證與腸道微生態(tài)的關(guān)系，通過多靶點、多途徑研究中藥對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用，明確中藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的具體機(jī)制所在，對于深化證候的生物學(xué)基礎(chǔ)研究、揭示中醫(yī)辨證論治的科學(xué)內(nèi)涵具有重要的學(xué)術(shù)和臨床指導(dǎo)意義。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從分子層面向我們闡釋了腸道微生物及其代謝產(chǎn)物參與銀屑病的炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、全身及心身病變的作用機(jī)制，證實了腸道微生態(tài)與銀屑病發(fā)病的相關(guān)性?！胺闻c大腸相表里”、“肺主皮毛”、“腸-腦-皮軸”等學(xué)說，及有關(guān)中醫(yī)藥維持腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的研究，為從腸道微生態(tài)角度探索銀屑病的中醫(yī)診治機(jī)制提供了依據(jù)。探索銀屑病證候的科學(xué)本質(zhì)和所用復(fù)方的效應(yīng)機(jī)制是銀屑病中醫(yī)研究的關(guān)鍵。將傳統(tǒng)中醫(yī)證候與客觀的腸道微生態(tài)通過與整體、恒動的中醫(yī)理論相結(jié)合，通過腸道菌群與中醫(yī)“方”和“證”結(jié)合研究，明確不同中醫(yī)證型腸道微生態(tài)的特征性變化。腸道微生態(tài)可能是中藥復(fù)方的重要作用靶點，探究可調(diào)節(jié)此類腸道微生態(tài)失調(diào)的中藥復(fù)方制劑或單味藥物，以深化對疾病中醫(yī)證候內(nèi)涵的認(rèn)識，尋求中醫(yī)藥治療銀屑病的新方法?，F(xiàn)有的研究對“方”與“證”的整合研究不足，研究方法單一，關(guān)于中藥對腸道微生態(tài)的作用機(jī)制及其有效物質(zhì)研究甚少。今后可采用病癥結(jié)合模型，方證對應(yīng)，利用先進(jìn)的系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，通過多靶點、多途徑研究不同中醫(yī)證候?qū)?yīng)的中藥復(fù)方對腸道微生態(tài)的影響，明確中藥復(fù)方作用部位和靶點，并以方測證，指導(dǎo)銀屑病辨證論治的選方用藥，從而提高中醫(yī)療效。