李 珊 趙春波 喬文波

胰腺癌在癌癥死亡中排第四位[1-2]。目前，手術(shù)切除仍是胰腺癌最主要的治療手段[3]。研究表明，目前只有10%～20%的胰腺癌患者可行手術(shù)切除，40%局部晚期已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)不能完全切除腫物，其5年生存率僅為4%[2]。而且，即使切除局部腫瘤，長(zhǎng)期存活率也很低。研究表明，胰腺癌局部復(fù)發(fā)進(jìn)展是高致死率的重要原因，局部切除后失敗率仍高達(dá)50%～80%。近年來，隨著外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤切除機(jī)會(huì)增加，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥減少，死亡率降低，但長(zhǎng)期生存狀態(tài)仍未能改善[3]。術(shù)后組織學(xué)檢測(cè)，R0、pN0的患者<15%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)叢侵犯的患者>50%[4]。目前以手術(shù)、放療和化療為主體的多學(xué)科綜合治療是胰腺癌主要的治療策略。提高局控率和減少治療毒副反應(yīng)是未來治療的趨勢(shì)。

雖然手術(shù)切除的治愈率較低，但也是治愈的唯一機(jī)會(huì)。對(duì)于R0切除術(shù)后的長(zhǎng)期生存，只有3%～16%的患者在5年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)存活。80%～90%的局部晚期及轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，中位存活時(shí)間為5～10個(gè)月，5年生存率接近于零[5]。有超過95%的患者在接受手術(shù)切除時(shí)已處于癌癥晚期，手術(shù)無(wú)法切除，如N2淋巴結(jié)、神經(jīng)叢和外周脈管等組織器官內(nèi)早已存在的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移[6-7]。手術(shù)切除后癌癥復(fù)發(fā)正是由于這些早已存在的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的結(jié)果。然而，我們比較了常規(guī)切除和擴(kuò)大切除術(shù)后胰腺癌存活時(shí)間，結(jié)果顯示擴(kuò)大的R0切除術(shù)并沒有獲得顯著的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)[8]。

1 術(shù)中放療

術(shù)中放射治療(IORT)技術(shù)在排除部分或全部鄰近危及器官劑量限制的情況下，提供高劑量的放射治療。因此，有效的劑量增加可能會(huì)增加局控率。IORT尤其適合胰腺癌，原因是胰腺癌術(shù)后局部的失敗率高達(dá)50%～80%。臨床證實(shí)，局部晚期胰腺癌接受IORT對(duì)局部腫瘤控制和疼痛緩解作用確切，對(duì)可切除胰腺癌延長(zhǎng)進(jìn)展后生存效果顯著。

2 術(shù)中放療在胰腺癌中的應(yīng)用

2.1 IORT優(yōu)勢(shì)

IORT被規(guī)定為在外科手術(shù)過程中實(shí)行，給予病灶單次高劑量照射的放療技術(shù)。靶區(qū)通常為手術(shù)全切后的瘤床，如果切除不完全，則是剩余的殘留病灶。IORT通常被用作一種外照射的補(bǔ)量技術(shù)。單獨(dú)使用IORT應(yīng)限制在體外放療(EBRT)不能應(yīng)用的前提下(例如，在上一次的外照射后復(fù)發(fā))。從技術(shù)上講，IORT有兩種主要的方法用于治療胰腺癌：電子線/低能X線和腔內(nèi)治療[9]。腫瘤手術(shù)切除后，靶區(qū)由放射腫瘤科醫(yī)生與外科治療醫(yī)生共同確定。與EBRT相比IORT優(yōu)勢(shì)在于：首先，所有危及組織和器官都可以通過手術(shù)移除到放射區(qū)域外，從而有效的避免照射；其次，靶區(qū)定義為在視覺控制之下，可以使一個(gè)暴露區(qū)域最小化；再次，安全邊界可以保持在最小值，因?yàn)闆]有任何實(shí)質(zhì)的內(nèi)部或部分的運(yùn)動(dòng)器官需要考慮。這些優(yōu)勢(shì)必須與一些缺點(diǎn)進(jìn)行權(quán)衡：對(duì)邊緣狀態(tài)的最終病理評(píng)估通常不能用于治療分期。由于單次劑量為高劑量，理論上晚期副反應(yīng)可能會(huì)增加。三維的IORT治療計(jì)劃(目前還沒有)運(yùn)用，可能會(huì)很困難，最終完成IORT主要是一項(xiàng)跨學(xué)科工作，因此只能在大型醫(yī)療中心運(yùn)用[10]。

IORT通常使用10～20 Gy的單次劑量。然而，單次高劑量轉(zhuǎn)化為等效生物劑量的分次照射治療是很困難的。就目前而言，單次劑量15 Gy相當(dāng)于常規(guī)分割劑量31～54 Gy，是針對(duì)腫瘤和晚反應(yīng)組織的常規(guī)分割放射治療，使用線性二次模型，并假設(shè)α/β值3～10。然而，線性二次模型對(duì)于單次高劑量并不是有效的，可能高估了等效劑量分割[11]。此外，越來越多的證據(jù)表明，如果超出了8～10 Gy的閾值，就會(huì)產(chǎn)生不同的組織反應(yīng)[12]。應(yīng)用替代模型[13]和臨床經(jīng)驗(yàn)評(píng)估等效分次劑量似乎更可靠，通常認(rèn)為單次高劑量IORT的等效分次劑量為2～3倍的IORT劑量，而腫瘤的效果似乎是2倍，晚反應(yīng)組織效應(yīng)則是3倍。這就強(qiáng)調(diào)在可行的情況下，有必要對(duì)器官進(jìn)行最佳的保護(hù)，并將其與EBRT聯(lián)合應(yīng)用。臨床研究表明，術(shù)中放療并沒有明顯的增加圍手術(shù)期的并發(fā)癥。雖然已經(jīng)報(bào)道胰腺癌IORT的晚期并發(fā)癥，但所有的報(bào)告表明IORT是安全的[14]。

2.2 IORT在可手術(shù)切除胰腺癌中的應(yīng)用

在美國(guó)國(guó)家癌癥中心Sindelar等的一項(xiàng)前瞻隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，24名患者(Ⅱ～Ⅳ期)接受了IORT(20 Gy)和EBRT。排除7例圍手術(shù)期死亡病例，在接受IORT治療的患者獲得了良好的總生存期(中位OS：18和12個(gè)月，P=0.01)[15]。其他所有關(guān)于可切除胰腺癌術(shù)中放療的臨床研究，多為回顧性、單一機(jī)構(gòu)研究結(jié)果，比較IORT組和非IORT組的總生存期。研究結(jié)果均顯示，接受IORT患者中大約有40%～80%的病例減少了局部復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)。Zerbi等報(bào)道在1985年—1993年之間90例手術(shù)切除胰腺癌患者，其中43例患者接受術(shù)中放療，術(shù)中放療劑量在12.5～20 Gy之間，結(jié)果顯示在腫瘤的大小和分期相似的兩組病例中，IORT組與非IORT組比較，圍手術(shù)期死亡率和術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IORT組局部復(fù)發(fā)比例為27%，而單純手術(shù)組為56%，OS和PFS沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。Alfieri等報(bào)道46例可切除胰腺癌，其中26例接受IORT+EBRT輔助治療，手術(shù)組中位生存期為10.8個(gè)月，手術(shù)+IORT治療組為14.4個(gè)月(P=0.06)。兩組5年的局部控制率分別為30%(IORT+EBRT組)和58%(手術(shù)+IORT組)(P<0.01)[17]。多因素分析表明，IORT是局控率的獨(dú)立預(yù)后因素之一。Reni等進(jìn)行一項(xiàng)更大的研究，其中有127例患者接受了IORT，并與76例僅接受手術(shù)的患者進(jìn)行了比較，IORT組沒有觀察到更多的手術(shù)并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡。Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌IORT顯著延長(zhǎng)局部復(fù)發(fā)時(shí)間和總生存時(shí)間[18]。這些研究表明IORT在不增加手術(shù)并發(fā)癥、改善死亡率的前提下提高了局部控制率[19]。

2.3 IORT在局部晚期/不可切除胰腺癌中的應(yīng)用

在局部晚期胰腺癌(LAPC)中，IORT的作用更為確切，尤其是疼痛緩解作用。文獻(xiàn)報(bào)道，大約75%～90%的病例經(jīng)過IORT治療后疼痛完全緩解[14]。Nishimura等報(bào)道中、晚期胰腺癌接受術(shù)中放療與對(duì)照組相比可以顯著改善疼痛[20]。梅奧診所的一項(xiàng)研究報(bào)道159例不可切除的胰腺癌患者行剖腹探查術(shù)，其中有37例接受IORT+EBRT聯(lián)合治療。IORT+EBRT聯(lián)合治療組一年的局部控制率達(dá)到82%，而單純EBRT僅為48%。但中位生存期和總生存期并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG 8505研究)進(jìn)行一項(xiàng)多中心臨床研究，試圖評(píng)估IORT在局部晚期胰腺癌中作用，結(jié)果顯示，術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率為12%，中位生存期為9個(gè)月。這項(xiàng)研究表明IORT的可行性，但沒有明確IORT在標(biāo)準(zhǔn)治療中的優(yōu)勢(shì)[22]。研究顯示，全身化療是改善生存期的一個(gè)積極的預(yù)后因素，但長(zhǎng)期生存仍然困難，而放射治療的作用仍然存在爭(zhēng)議。2009年，由Lacobuzio-Donahue等進(jìn)行的尸檢分析表明，局部腫瘤的進(jìn)展是導(dǎo)致不可切除/轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者高死亡率原因，再次引起人們對(duì)局部治療的關(guān)注，即局部放射治療[23]。治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的新化療方案促使這些治療方案被納入新輔助治療策略[24]。雖然有些患者在新輔助治療后仍未被切除，但部分患者獲得了手術(shù)切除機(jī)會(huì)[25]。在2016年，馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)回顧性分析85例局部晚期和臨界可切除胰腺癌患者，接受新輔助化療和/或放化同步治療，隨后行手術(shù)探查+術(shù)中放療。在85名患者中，有49位(57.6%)在新輔助治療后進(jìn)行了腫瘤切除，27位(31.8%)未切除，9位(10.6%)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。49例接受切除手術(shù)的患者中有24例術(shù)中冰凍切片病理邊緣接近或陽(yáng)性。IORT組與單純手術(shù)組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)相關(guān)死亡方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單純手術(shù)組中位生存期為31.1個(gè)月，手術(shù)切除+IORT組中位生存期則為35.1個(gè)月，27例不能切除患者中26例接受了術(shù)中放療，中位生存期為20.5個(gè)月[26]。不可切除胰腺癌患者接受術(shù)中放療，疼痛緩解和局部控制率均得到改善。

2.4 IORT在局部復(fù)發(fā)胰腺癌中的應(yīng)用

來自海德堡大學(xué)的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)告，36例局部復(fù)發(fā)的胰腺癌已接受手術(shù)治療、放療和外照射。從最初治療到復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為20個(gè)月。所有患者均經(jīng)手術(shù)探查。18例患者獲得了腫瘤完全切除，而另一半只部分切除或未切除。所有患者接受術(shù)中放療，中位劑量15 Gy。另外，有31例患者額外接受EBRT，平均劑量為45 Gy，同時(shí)加以吉西他濱為主的化療。在中位生存期17個(gè)月后有6例患者發(fā)生了局部進(jìn)展，預(yù)計(jì)1年和2年的局部控制率分別為91%和67%。在23名患者中觀察到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要是在肝臟或腹腔內(nèi)。據(jù)估計(jì)，無(wú)進(jìn)展生存期為9個(gè)月，1年和2年存活率分別為40%和26%。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人鼓舞的消息，中位總生存期為19個(gè)月，轉(zhuǎn)化為1年和2年生存率為66%和45%。值得注意的是，36名患者中有6人(17%)生存期超過3年以上。有3例患者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，6例患者出現(xiàn)與化療相關(guān)的3級(jí)毒性反應(yīng)。未觀察到嚴(yán)重的放療相關(guān)毒性反應(yīng)。在局部復(fù)發(fā)的胰腺癌患者中，手術(shù)、IORT和EBRT相結(jié)合，使局部控制率和整體存活率提高，副反應(yīng)可接受[27]。這種方法似乎比姑息性化療或放化療更優(yōu)越。

3 小結(jié)與展望

IORT應(yīng)用于可切除的胰腺癌患者中可提高局控率，且安全可行，是對(duì)胰腺癌和常規(guī)新輔助治療或輔助治療的一種安全補(bǔ)充。對(duì)不可切除的胰腺癌患者，IORT會(huì)使大部分患者疼痛得到緩解和局部控制得到改善。2016年NCCN指出IORT可單獨(dú)進(jìn)行單次高劑量放療(15～20 Gy)或聯(lián)合外照射(10～20 Gy)進(jìn)行治療，IORT野治療為直徑3～6 cm圓，照射范圍為腫瘤床、肝動(dòng)脈腹腔軸、腸系膜上動(dòng)脈、腸系膜病理靜脈和胰殘端(排除膽總管、胃和結(jié)腸)由于局部腫瘤的進(jìn)展是影響患者生存期重要因素，再次引起對(duì)局部放射治療作用的關(guān)注。IORT技術(shù)能有效增加照射劑量，提高腫瘤局控率。然而，仍需要大樣本、前瞻、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)IORT在胰腺癌綜合治療中的作用。