馮 越 邢麗楠 王 棹 張云艷

目前腫瘤放化療預(yù)后的評估主要取決于TNM分期系統(tǒng)，然而，這一系統(tǒng)主要是就解剖信息及疾病程度分類，不能反映腫瘤的生物學(xué)特異性，而腫瘤標志物的測定將增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)。1863年，德國醫(yī)生Rudolt Virchow首次提出了炎癥與癌癥之間的關(guān)系。此后，炎癥相關(guān)因素與腫瘤發(fā)生發(fā)展的密切關(guān)系得到世界各國專家學(xué)者的廣泛認同。中性粒細胞與淋巴細胞是炎癥過程當(dāng)中尤為重要的組成部分，中性粒細胞在腫瘤組織中的計數(shù)與患者預(yù)后呈負相關(guān)[1]，淋巴細胞數(shù)目與腫瘤預(yù)后呈正相關(guān)[2]。在治療前，中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)的升高提示中性粒細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增加，淋巴細胞相關(guān)的腫瘤反應(yīng)降低。本文就NLR在評價腫瘤放化療預(yù)后方面的國內(nèi)外進展做一綜述。

1 NLR評估腫瘤預(yù)后的機制

NLR增高可能是腫瘤進展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的預(yù)測因子，高NLR與腫瘤生存率之間關(guān)系的具體機制尚未確定，研究表明可能有以下原因：首先，治療前中性粒細胞和淋巴細胞數(shù)提示全身炎癥程度。炎癥可以改變腫瘤的微環(huán)境，促進血管生成和轉(zhuǎn)移[3]。其次，循環(huán)中高密度的中性粒細胞可能對承載腫瘤的宿主產(chǎn)生不利影響[4]，對腫瘤的干預(yù)主要是通過產(chǎn)生細胞因子和趨化因子。淋巴細胞能夠識別腫瘤細胞，阻止腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并在細胞毒性中發(fā)揮重要作用[5]，并參與腫瘤免疫，其數(shù)量減少提示免疫平衡狀態(tài)被打破，呈免疫抑制狀態(tài)[6]。第三，嗜中性粒細胞被證實含有并分泌VEGF、IL-18等，它們直接參與腫瘤相關(guān)血管的形成、腫瘤進程和轉(zhuǎn)移[7]。

2 NLR與腫瘤放化療的相關(guān)性

2.1 NLR與宮頸癌

宮頸癌是全世界婦女中第二常見的惡性腫瘤，也是發(fā)展中國家女性癌癥死亡的主要原因[8]。目前用于局部晚期宮頸癌的標準治療是根治性同步放化療。研究表明[9-12]，NLR與宮頸癌放療療效、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素顯著相關(guān)，NLR升高是宮頸癌放化療不良預(yù)后的獨立危險因素。Mizunuma等[9]回顧性分析了接受單純放療(RT)或同步放化療(CCRT)治療的56例診斷為IB1～Ⅳ期局部進展期宮頸鱗癌(LACSCC)患者的臨床資料，多因素分析表明，NLR是無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)的重要預(yù)后影響因素，高NLR(≥2.5)患者的PFS和OS明顯低于低NLR(<2.5)的患者。且與高NLR患者相比，低NLR患者與完全緩解率顯著相關(guān)(P<0.001)。當(dāng)將這些患者分為I/II期和Ⅲ/Ⅳ期進一步研究，亦得出NLR低值組比高值組有更好的治療效果(P<0.05)。NLR可能是一種具有成本效益的生物標志物，可以對宮頸癌患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險進行分層，有報道顯示[10]宮頸癌各分期的高NLR與存活率都呈負相關(guān)，且這些患者FIGO分期更晚。腫瘤負荷越大表明克隆形成數(shù)增加，這通常導(dǎo)致缺氧、抗輻射和癌癥的遠處轉(zhuǎn)移。有學(xué)者進一步研究NLR與宮頸癌放化療治療預(yù)后的相關(guān)性[11]，發(fā)現(xiàn)NLR與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。NLR升高的患者具有較高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險和較差的存活率，鑒于這些高風(fēng)險患者，可評估系統(tǒng)治療的臨床益處，例如系統(tǒng)的化療和/或貝伐單抗的加入。故NLR可用于指導(dǎo)全身治療和預(yù)測治療結(jié)果。亦有學(xué)者提出[12]NLR是OS的獨立預(yù)后因素(P=0.037)，并在研究中觀察到NLR與宮頸癌對順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療(CCCRT)的療效并不顯著相關(guān)。目前，關(guān)于高NLR提示宮頸癌放療治療效果欠佳的具體機制尚未確定，據(jù)報道，重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)由腫瘤產(chǎn)生并且反過來誘導(dǎo)產(chǎn)生髓系來源抑制細胞(MDSC)，有研究顯示[13]，枯竭MDSCs可成功抑制宮頸癌和白細胞增多的進展，并可增強放射敏感性。有研究報道吉西他濱是一種能減少MDSCs數(shù)量的抗癌藥物，因此，吉西他濱可能有利于高NLR的宮頸癌患者放化療的預(yù)后。另外，已知放射治療在缺氧狀態(tài)下效果下降，缺氧狀態(tài)則與炎癥等因素有關(guān)，中性粒細胞和淋巴細胞在癌癥相關(guān)炎癥中起重要作用。依此邏輯可推斷出NLR升高可導(dǎo)致細胞缺氧，進而影響放療治療的敏感性。

2.2 NLR與鼻咽癌

鼻咽癌是一種頭頸部惡性腫瘤，在中國南部和東南亞流行[14]。單獨放療是Ⅰ期鼻咽癌的推薦方法，同步放化療±輔助化療是局部晚期鼻咽癌(LANPC；Ⅲ～Ⅳ期，無遠處轉(zhuǎn)移)的首選。Sun等[15]全面分析了血液學(xué)標志物對鼻咽癌放療治療患者預(yù)后的作用，并將可能感染或存在炎癥的患者排除在外。多因素分析證實NLR≥2.7是鼻咽癌預(yù)后的獨立危險因素，且在亞組分析中評估了NLR對不同臨床分期鼻咽癌患者的預(yù)后影響，證明在晚期患者中NLR與PFS和OS的關(guān)聯(lián)顯著。對于早期階段組，與He等[16]的研究一致，認為NLR可能不足以預(yù)測早期鼻咽癌患者結(jié)局，其可能原因在于具有早期臨床階段的鼻咽癌患者具有較長的PFS，且進展或死亡的人數(shù)較少，但即使統(tǒng)計學(xué)結(jié)果無意義，NLR和血小板/淋巴細胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)較高的患者也有較短的PFS和OS傾向。Chang等[17]通過大樣本量回顧性分析證明NLR是鼻咽癌的獨立危險因素，該研究也對NLR預(yù)測鼻咽癌生存預(yù)后的靈敏度和特異度性行了分析，NLR最佳截點值為3.73。并發(fā)現(xiàn)一種包括NLR的預(yù)后預(yù)測系統(tǒng)對鼻咽癌的5年疾病特異生存期(Disease specific survival，DSS)的預(yù)測效率高于單獨的TNM系統(tǒng)，可用于預(yù)測個體結(jié)果和指導(dǎo)治療，尤其是確定適合輔助化療的患者。在目前的研究中，腫瘤細胞不受調(diào)控，無限制的生長特征導(dǎo)致的遠處轉(zhuǎn)移(Distant metastasis，DM)是腫瘤治療過程中的難題，DM可能性大小直接影響到治療方案的制定。Li、An等[18-19]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者治療前NLR升高是DM的獨立不良預(yù)測因素，這一結(jié)論有利于更準確的評估患者病情進展，使治療決策更加個性化，有效降低遠處轉(zhuǎn)移率。此外，An等[25]的研究還發(fā)現(xiàn)對于局部晚期疾病患者，治療前NLR不僅是獨立的預(yù)后因素，也是放化療效果的預(yù)測指標。并指出，與放射治療相比，同步放化療顯著改善了NLR低值組患者的疾病特異性生存率和局部無復(fù)發(fā)生存率。盡管差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，NLR升高的患者也表現(xiàn)出局部復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的趨勢。目前已有研究多屬回顧性分析，李曉惠等[20]不僅證明NLR>3是鼻咽癌患者的不良預(yù)后因素，該組總生存率、無局部復(fù)發(fā)率、無遠處轉(zhuǎn)移率均遠低于NLR≤3組，又通過前瞻性研究證明鼻咽癌對放療的敏感性隨著NLR的逐漸減少而增加。由此可見，NLR是促腫瘤炎癥狀態(tài)和抗腫瘤免疫狀態(tài)之間的平衡。

2.3 NLR與肺癌

肺癌已成為世界范圍內(nèi)癌癥死亡的最常見原因，非小細胞肺癌(NSCLC)是其最常見的類型[21]。在手術(shù)切除和放射治療方面的進展使得早期NSCLC(ⅠA，ⅠB或Ⅱ期)患者治療的可能性達到最大[22]。SABR也被稱為立體定向放療(SBRT)，是一種廣泛用于早期NSCLC治療的非侵入性療法，對于無法手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者具有良好的療效。Cannon等[23]的研究結(jié)果表明較大的腫瘤大小與NLR呈負相關(guān)(P=0.010)，NLR可作為接受SABR治療的NSCLC患者生存的重要預(yù)后指標，由于看似局限于初始分期的顯著少數(shù)患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或區(qū)域性衰竭，這一信息可能有助于選擇患者進行輔助全身治療。Shaverdian等[24]評估治療前免疫學(xué)參數(shù)是否可以預(yù)測SABR治療的NSCLC患者的預(yù)后，得出NLR>2.18的患者的3年總生存率為61%，而NLR<2.18則為92%，并證明較高的NLR是NSCLC接受根治性SBRT治療患者的不良預(yù)后因素，最新的研究結(jié)果[25]也證實了這一結(jié)論。間充質(zhì)干細胞(MSCs)是多能基質(zhì)細胞，可分化成多種細胞類型?；|(zhì)的慢性炎癥可能通過MSC依賴性機制導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損。SABR可以增強MSC向腫瘤微環(huán)境的遷移并產(chǎn)生周細胞，這與局部腫瘤復(fù)發(fā)、耐藥性和被動免疫逃避有關(guān)。另有研究得出高NLR(>3.14)與較短的無病生存期有關(guān)，在對放化療的反應(yīng)方面，高、低NLR的患者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，同時指出炎癥、NLR對生存期的影響似乎與放化療的效果無關(guān)[26]。

2.4 NLR與頭頸癌

頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)是全世界第七大常見癌癥[27]。在沒有遠處轉(zhuǎn)移的情況下，HNSCC通過手術(shù)切除或根治性放療治療，根據(jù)疾病部位和患者特征的不同，根治性放療往往是保留器官功能的選擇。最近，有研究證明了HNSCC中免疫治療劑的活性，表明免疫系統(tǒng)可能影響癌癥的結(jié)果，這已經(jīng)引起了人們對在HNSCC中尋找對這些藥物反應(yīng)的強有力標志物的興趣。Chandrasekara等[28]分析得出低NLR是HNSCC的積極預(yù)后標志，這表明NLR可能有望成為惡性腫瘤對免疫療法的反應(yīng)的生物標志物。Moon等[29]的前瞻性研究包括153名患者，證明高NLR與HNSCC患者的無進展生存率和總體存活率相關(guān)，治療前NLR是HNSCC預(yù)后的獨立預(yù)后因素。

2.5 NLR與胰腺癌

在實體瘤中，胰腺癌以其不良預(yù)后而聞名。盡管手術(shù)治療是治療胰腺癌的首選方法，三分之一的患者初診時已為不適宜手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌(LAPC)[30]，對這部分患者則推薦胰腺癌化療或根治性或術(shù)前同步放化療[31]。Lee等[32]研究得出在鼻咽癌患者NLR高值組中腫瘤直徑大于3.1 cm的患者較多，而存在胰頭腫瘤者較少，并指出NLR≥1.89是局部晚期胰腺癌患者OS、PFS的不利預(yù)后影響因素，此外，較高的NLR亦與較差的LFFR和DFFR有關(guān)。Alagappan等[33]證實NLR>5與SBRT治療局部晚期胰腺癌患者的生存率降低相關(guān)，NLR>5的患者與NLR≤5相比，自診斷之日起的中位OS分別為11.0和14.0個月，從SBRT開始分別為6.9和8.5個月(P=0.0057)。但NLR不影響局部復(fù)發(fā)率，可能原因在于NLR等因素對身體具有系統(tǒng)性弱化作用，而不是局部保護作用。長期以來已經(jīng)建立了系統(tǒng)性炎癥與癌癥之間的關(guān)系：通過內(nèi)在途徑激活癌基因，通過外在途徑進行區(qū)域炎癥，兩者都會導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的增加，促進血管生成，破壞適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，兩種途徑都在轉(zhuǎn)錄因子的激活中匯合，導(dǎo)致腫瘤環(huán)境中炎癥介質(zhì)和白細胞的下游募集[34]。與其他胃腸道腫瘤相比，淋巴細胞減少癥在胰腺癌中尤為普遍，由于淋巴細胞的作用是誘導(dǎo)細胞毒性細胞死亡并限制腫瘤細胞增殖，這導(dǎo)致對腫瘤細胞的宿主免疫反應(yīng)較弱。因此，這可能是增加的NLR導(dǎo)致胰腺癌不良后果的重要機制。

2.6 NLR與食管癌

食管癌(EC)是世界范圍內(nèi)第八大常見癌癥，多達60%的食管癌患者出現(xiàn)局部晚期或晚期食管癌轉(zhuǎn)移性疾病。在過去，手術(shù)一直是食管癌的主要治療選擇，但食管切除術(shù)后的死亡率和高復(fù)發(fā)率促使綜合治療的研究的開展，如伴或不伴有手術(shù)的同步放化療[35]。臨床治療決策涉及的因素包括臨床分期、原發(fā)腫瘤的位置和組織學(xué)。此外，研究已經(jīng)顯示出患者的預(yù)后取決于患者的特征、腫瘤狀態(tài)、手術(shù)切除的程度以及對同步放化療的反應(yīng)[36]。因此，預(yù)后因素的確定對于評估預(yù)后和選擇合適的治療策略至關(guān)重要。Chen等[37]發(fā)現(xiàn)NLR升高與進展期疾病和食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者總生存率降低顯著相關(guān)。MDSCs是未成熟的骨髓細胞群，被認為是免疫抑制腫瘤微環(huán)境的重要細胞亞群，MDSC在癌癥患者中顯著增加。IL-6是ESCC患者預(yù)后的重要預(yù)測因子。該研究證明，周圍循環(huán)中的MDSCs中和腫瘤中的IL-6水平與ESCC預(yù)后顯著相關(guān)，NLR與腫瘤標本中循環(huán)中MDSC水平及IL-6染色強度呈顯著相關(guān)，NLR較高的患者也可能是IL-6和MDSC靶向治療的最佳亞組。Cox等[38]通過前瞻性研究得出治療前升高的NLR是同步放化療治療EC患者的OS和PFS的獨立預(yù)后生物標志物。NLR≤2時，dNLR患者的PFS、LPFSi、LPFSo和DPFS均顯著降低。NLR也與鱗狀細胞癌患者的OS顯著相關(guān)，并在較小程度上與腺癌/未分化腫瘤相關(guān)。另一項回顧性分析也證明升高的NLR是同步放化療治療EC患者OS和PFS的獨立預(yù)后因素[39]。對于臨界適合CCRT治療的患者，通常難以量化給定治療的潛在益處與顯著的和潛在的風(fēng)險。當(dāng)NLR的評估預(yù)后不良或者患者愿意采用更保守的治療策略時，使用NLR的評估可以幫助患者權(quán)衡CCRT的副作用是否值得進行同步放化療。

3 小結(jié)與展望

腫瘤治療后的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移仍然是成功治療的嚴重障礙。NLR作為反應(yīng)全身炎癥狀態(tài)和程度的指標，其升高與腫瘤放化療預(yù)后不良相關(guān)，與放化療療效及放療敏感性相關(guān)。目前對于NLR與頭頸癌、胰腺癌放化療預(yù)后關(guān)系的研究較少，需要進一步驗證，但在宮頸癌、鼻咽癌、肺癌等腫瘤中的研究可以為其提供有力證據(jù)。已有研究多屬回顧性分析，為了進一步驗證NLR對腫瘤同步放化療預(yù)后的預(yù)測價值，并確定不同腫瘤的高NLR臨界值，并動態(tài)追蹤NLR變化與腫瘤進展的關(guān)系，還需要完善樣本數(shù)量和研究方法，以期更準確的評估放化療患者的預(yù)后，為臨床選擇最佳治療策略提供精確的依據(jù)。