馮 濤，馮 媛

(1.湖北省枝江市人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 枝江 443200；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心，廣東 廣州 510515)

心房顫動(dòng)(房顫)是常見的心律失常及最嚴(yán)重的心房電紊亂，它雖非直接致死的心律失常，但能顯著增加患者發(fā)生心力衰竭、腦卒中而致死的風(fēng)險(xiǎn)[1]。房顫最常見于60～80歲人群，男性患病率高于女性[2]。睡眠呼吸暫停是睡眠中反復(fù)出現(xiàn)呼吸停止或低通氣，引起間歇性低氧、頻繁的覺醒及睡眠片段化；可表現(xiàn)為夜間不規(guī)則鼾聲和白天不同程度嗜睡。據(jù)統(tǒng)計(jì)約9%～24%的中年人、60%的老年人患有此病，男性患病率高于女性。按照不同發(fā)病機(jī)制，睡眠呼吸暫停可分為阻塞性(obstructive sleep apnea，OSA)和中樞性(central sleep apnea，CSA)；以O(shè)SA最為常見。隨著人群老齡化和肥胖等暴露增多，房顫和睡眠呼吸暫停發(fā)病率都呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。越來越多的證據(jù)顯示，兩者具有密切聯(lián)系，本文就此方面研究進(jìn)展做以下綜述。

1 睡眠呼吸暫停和房顫相關(guān)的流行病調(diào)查

1.1OSA與房顫Guilleminault等[3]最早在1983年提出房顫與OSA相關(guān)性，他們發(fā)現(xiàn)中重度OSA患者中房顫的發(fā)生率為3%，是普通人群發(fā)生率(0.4～1.0%)的3倍。隨后一項(xiàng)著名的隊(duì)列研究[4]顯示重度睡眠呼吸紊亂患者中房顫發(fā)生比率更高，為4.8%，而正常對(duì)照僅為0.9%；在校正年齡、性別、體重指數(shù)和已知的冠心病等因素后，睡眠呼吸紊亂患者罹患房顫的風(fēng)險(xiǎn)仍較正常人群增加4倍；但這項(xiàng)研究并沒有對(duì)呼吸紊亂的類型進(jìn)行細(xì)分。來自Framingham隊(duì)列[5]的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，在65歲以下的人群中，反映OSA病情的呼吸暫停低通氣指數(shù)和夜間血氧飽和度均獨(dú)立于肥胖狀態(tài)，是房顫的重要預(yù)測(cè)因子。

近年來，一些研究探討了在某些特殊人群中OSA與房顫發(fā)生的關(guān)系：例如在行冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)患者中，OSA存在與否可以預(yù)測(cè)新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)[6]；OSA可以增加電復(fù)律或肺靜脈隔離導(dǎo)管消融術(shù)(Pulmonary veins isolation，PVI)后患者房顫的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。反之，房顫人群中患有OSA的比例也較高，估計(jì)有32%～49%。在有較高發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)作性房顫以及左室功能正常的持續(xù)性房顫的年輕患者中，睡眠呼吸紊亂發(fā)病率約為62%，是無房顫患者(38%)的近2倍[8]。在慢性持續(xù)性和永久性房顫患者中，即便匹配了相似的年齡、性別和肥胖程度，OSA的發(fā)生頻率也較社區(qū)人群高[9]。值得一提的是，OSA合并房顫等心臟疾病或充血性心力衰竭的患者，往往日間嗜睡癥狀并不明顯[10]，容易使睡眠呼吸障礙發(fā)病率受到低估。

1.2CSA與房顫目前直接探討房顫與CSA關(guān)系的研究很少。一項(xiàng)研究報(bào)道了在安裝起搏器的永久性房顫患者中，CSA患病率高達(dá)79%[11]；但該研究人群本身心力衰竭的發(fā)病率較高，不足以證實(shí)房顫和CSA的直接關(guān)系。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)左室功能正常的房顫患者中CSA的發(fā)病率為31%，OSA的發(fā)病率為43%[12]。房顫與CSA的關(guān)系尚需更多、更大樣本的研究來證實(shí)。

2 OSA與房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制

OSA特有的間歇性缺氧的病理生理特征，引起交感迷走失衡、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、氧化應(yīng)激和慢性炎癥狀態(tài)；通過一系列的急性和慢性機(jī)制影響房顫的形成。在睡眠呼吸暫?；颊咧?，陣發(fā)性房顫的發(fā)生常在夜間，至少部分與阻塞性呼吸事件相關(guān)[13]。提示房顫的觸發(fā)主要是呼吸暫停事件的急性變化所致，而非心房的慢性重構(gòu)過程。

2.1急性機(jī)制

2.1.1胸內(nèi)壓波動(dòng) 胸腔壓波動(dòng)引起的急性心房擴(kuò)張可導(dǎo)致致心律失常性的心房電生理改變。OSA患者的胸腔負(fù)壓可達(dá)-80至-100 mbar[14]。胸腔負(fù)壓的增大可導(dǎo)致心房跨壁壓增大，繼而引起急性心房擴(kuò)張。有人在模擬OSA的Mueller動(dòng)作中觀察到了與胸內(nèi)壓變化一致的心房大小變化[15]。這種急性心房擴(kuò)張可能引起急性致心律失常的電生理改變，如縮短心房不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)以及增加心房?jī)?nèi)及房室間傳導(dǎo)阻滯等[16，17]。Schlatzer等[18]發(fā)現(xiàn)模擬OSA和低通氣的動(dòng)作可以增加房性早搏的發(fā)生率，而大部分房顫是由房性早搏觸發(fā)的，提示OSA引起的胸內(nèi)壓變化可能是觸發(fā)房顫的因素之一。

2.1.2血?dú)飧淖?阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叻磸?fù)的呼吸暫停可引起低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒。有研究發(fā)現(xiàn)，夜間低氧程度是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。低氧也可能是房顫易感的機(jī)制之一。動(dòng)物試驗(yàn)表明，反復(fù)的的低氧和復(fù)氧可以引起肺靜脈的爆發(fā)放電[19]。另外，單獨(dú)高碳酸血癥可以引起心房的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)。而當(dāng)高碳酸血癥狀態(tài)糾正后，與有效不應(yīng)期迅速恢復(fù)到基線水平不同，傳導(dǎo)的恢復(fù)卻滯后2小時(shí)才出現(xiàn)，這種有效不應(yīng)期和傳導(dǎo)變化的不匹配可能會(huì)導(dǎo)致房顫的易感性增加[20]。與上述研究相反的是，有些研究提出單獨(dú)的血?dú)庾兓蛔阋源侔l(fā)房顫[21，22]。

2.1.3交感-迷走失衡 OSA患者中?？捎^察到重度心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)異常合并微覺醒反應(yīng)，以及呼吸事件后的血壓升高，提示存在交感和副交感同時(shí)激活，即交感-迷走失衡。這種交感-迷走失衡，在呼吸暫停事件過程中以及事件后持續(xù)存在[23]。OSA中對(duì)抗咽腔塌陷而出現(xiàn)的呼吸努力度增加可能引起交感活性增強(qiáng)。在健康成人中觀察到，模擬呼吸暫停事件的Mueller動(dòng)作可以引起胸內(nèi)壓增高以及節(jié)后交感興奮，并在呼吸暫停末可形成平均血壓升高、左房擴(kuò)大等[24]。模擬呼吸暫停事件還可以引起的心房的電生理改變，包括縮短心房不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)以及增加房間傳導(dǎo)阻滯等，這些電生理改變受阿托品、雙側(cè)迷走神經(jīng)切除術(shù)或者β受體阻滯劑影響[21，25，26]，提示它們主要由交感-副交感失衡介導(dǎo)。交感和迷走神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是房顫觸發(fā)和維持的重要因素。最近的研究表明，用小劑量壓力感受器的興奮劑調(diào)節(jié)交感-副交感失衡，可以抑制OSA動(dòng)物模型中房顫的發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)了自主神經(jīng)系統(tǒng)在OSA相關(guān)房顫發(fā)生的作用[27，28]。

2.2長(zhǎng)期機(jī)制OSA的長(zhǎng)期存在可能會(huì)通過以下機(jī)制引起心房重構(gòu)，表現(xiàn)為心房擴(kuò)大、傳導(dǎo)紊亂、心房電-機(jī)械延遲、左房功能障礙等。①慢性炎癥狀態(tài)：研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者的循環(huán)炎癥標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白(C- reaction protein，CRP)升高[29]；而CRP與血管炎癥密切相關(guān)，它的血漿濃度與房顫的穩(wěn)定性相關(guān)，并且能夠預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生以及消融成功與否[30]。②神經(jīng)激素激活：OSA患者夜間交感神經(jīng)過度興奮、交感-迷走失衡，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)激活普遍存在；RAS激活已經(jīng)被證實(shí)在不同的病理生理?xiàng)l件下均可導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電生理重構(gòu)。③長(zhǎng)期的胸腔壓力波動(dòng)的機(jī)械作用導(dǎo)致慢性心房擴(kuò)張。

2.3其他合并癥機(jī)制

2.3.1肥胖 肥胖是一個(gè)普遍存在的公眾健康問題，是房顫的重要致病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明BMI升高與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成正比：體重指數(shù)每增加一個(gè)單位，新發(fā)房顫的危險(xiǎn)就增加3～7%；當(dāng)BMI大于40時(shí)，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)正常人的2.4倍。BMI與房顫的關(guān)系獨(dú)立于血脂、血壓和糖尿病等其他常見心血管危險(xiǎn)因素[31]。肥胖與OSA關(guān)系也十分密切，它常與OSA伴隨出現(xiàn)，并因OSA而逐步加重。肥胖作為房顫的危險(xiǎn)因素部分可能通過OSA中介：即肥胖患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，導(dǎo)致心房的電生理紊亂，最終引起房顫。除此之外，心周的脂肪與房顫的發(fā)生、持續(xù)、左房增大以及AF消融的不良預(yù)后相關(guān)[32]，提示肥胖本身可能導(dǎo)致心房電、結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

2.3.2高血壓 大量流行病研究顯示高血壓是房顫最常見的伴隨疾病。而OSA被認(rèn)為是高血壓，尤其是難治性高血壓的重要病因。最近的臨床研究表明，慢性升高的血壓與心房電、結(jié)構(gòu)重構(gòu)關(guān)系密切，表現(xiàn)為事件相關(guān)電位縮短且離散度增加、延長(zhǎng)傳導(dǎo)時(shí)間、肺靜脈直徑變長(zhǎng)等，從而增加AF的發(fā)生[33]。

3 認(rèn)識(shí)睡眠呼吸暫停在房顫治療中的意義

抗心律失常藥物治療、電復(fù)律和肺靜脈隔離導(dǎo)管消融術(shù)是房顫傳統(tǒng)的治療手段。OSA的存在可能干擾房顫的療效。研究表明，房顫合并重度OSA的患者對(duì)抗心律失常藥物的反應(yīng)明顯減弱[34]；合并OSA是房顫消融術(shù)失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[35]，會(huì)增加房顫患者PVI術(shù)后復(fù)發(fā)概率[7]。

積極治療合并的OSA可顯著改善經(jīng)藥物或其他治療房顫患者的預(yù)后。持續(xù)氣道正壓通氣治療(Continuous positive airway pressure，CPAP)是中重度OSA首選的治療方式，它通過上氣道持續(xù)的正壓支持消除氣道塌陷和阻塞，從而阻斷胸內(nèi)壓反常變化、間歇性缺氧等一系列病理生理過程。合并OSA的房顫患者經(jīng)CPAP治療后，部分房顫可以消失[36]；CPAP治療后能夠減少OSA合并房顫患者經(jīng)PVI手術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)[7]。然而，CPAP治療是否對(duì)房顫的癥狀有所改善，以及房顫相關(guān)的心臟疾病/全因死亡率有影響尚需更多的研究來證實(shí)。

受OSA觸發(fā)房顫病理生理機(jī)制所啟發(fā)，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能可能成為治療房顫的新興手段。腎臟去神經(jīng)支配通過降低過高的交感神經(jīng)活性，能夠有效減少房顫的發(fā)生[37]，有望成為治療房顫的另一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。另外，低水平的迷走神經(jīng)刺激可能消除OSA引起的房顫[38]。

4 結(jié)語

睡眠呼吸障礙，尤其是阻塞性睡眠呼吸暫停與房顫有年齡、性別特征相似的患病人群，都常合并肥胖、高血壓等伴隨疾病；OSA可以通過急性和慢性機(jī)制導(dǎo)致房顫的形成、觸發(fā)和持續(xù)；有效治療OSA能顯著改善房顫患者對(duì)傳統(tǒng)治療的療效反應(yīng)、減少房顫復(fù)發(fā)；阻斷OSA引起的交感迷走失衡可能是治療房顫的新途徑。因此，在房顫患者中篩查、評(píng)估和治療睡眠呼吸暫停應(yīng)該受到足夠重視。