李麗莎，楊冬明，關(guān) 凱，余春曉，劉 敏，朱月香

變應(yīng)原特異性免疫治療是將變應(yīng)原從小劑量到大劑量多次導(dǎo)入患者體內(nèi)，誘導(dǎo)過(guò)敏患者對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受的治療過(guò)程[1]。大量高質(zhì)量的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及薈萃分析都證實(shí)了變應(yīng)原免疫治療應(yīng)用于變應(yīng)性鼻炎、哮喘，以及特應(yīng)性皮炎的有效性[2-4]，是目前唯一能阻止變應(yīng)性疾病進(jìn)展的療法[5]，即使在停止治療的數(shù)年后，療效依然持續(xù)[6]。變應(yīng)原免疫治療根據(jù)變應(yīng)原導(dǎo)入途徑的不同，可分為皮下注射免疫治療和舌下含服免疫治療[6]，現(xiàn)在我國(guó)應(yīng)用最廣泛的是皮下注射免疫治療，其療程分為兩個(gè)階段：劑量遞增期和劑量維持期。傳統(tǒng)注射方法為每周就醫(yī)1～2次，每次注射1針，濃度及劑量遞增幅度小，這使得劑量遞增階段耗時(shí)可長(zhǎng)達(dá)半年，患者需頻繁就醫(yī)，在時(shí)間和經(jīng)濟(jì)方面都有較大負(fù)擔(dān)，患者的依從性也受到影響。

變應(yīng)原集群免疫治療是一種改良免疫療法，其在國(guó)外的應(yīng)用已有約80年的歷史[7]。改良的對(duì)象是免疫治療的劑量遞增階段，患者每周就醫(yī)一次，每次注射2～3針，且同一濃度的變應(yīng)原劑量遞增幅度大，可在1～2個(gè)月內(nèi)迅速達(dá)到維持治療濃度[8]。集群免疫治療可縮短劑量遞增時(shí)間，因而能夠更快地顯現(xiàn)出治療效果[9]，同時(shí)患者就醫(yī)次數(shù)明顯較少，節(jié)省了時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，是值得推廣的療法。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于集群免疫治療的報(bào)道不多，尤其是應(yīng)用花粉變應(yīng)原制劑進(jìn)行集群免疫治療的臨床研究缺乏。本文招募花粉及塵螨過(guò)敏所致變應(yīng)性鼻炎患者，予以集群免疫治療，擬評(píng)價(jià)該療法在中國(guó)人中應(yīng)用的安全性，為推廣集群免疫治療提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究從北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科及北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診招募20例變應(yīng)性鼻炎患者，詢問(wèn)病史，進(jìn)行吸入變應(yīng)原皮內(nèi)試驗(yàn)及血清特異性IgE(sIgE)檢查，結(jié)合病史與輔助檢查明確診斷，并確定致病變應(yīng)原，再予以相應(yīng)的變應(yīng)原集群免疫治療。受試者入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)18歲≤年齡≤65歲，有流涕、噴嚏、鼻堵等典型鼻炎癥狀，伴或不伴哮喘；(2)塵螨、樹(shù)木花粉、雜草花粉中的一種或多種皮內(nèi)試驗(yàn)風(fēng)團(tuán)直徑≥10 mm(北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科變應(yīng)原制劑室)，且外周血相應(yīng)變應(yīng)原sIgE水平≥0.7 kUA/L(ImmunoCAP，賽默飛，美國(guó))；(3)鼻炎癥狀發(fā)作時(shí)間與檢出過(guò)敏的變應(yīng)原相符，即花粉導(dǎo)致季節(jié)性發(fā)作，塵螨或霉菌導(dǎo)致常年發(fā)作；(4)肺通氣功能FEV1%>80%，預(yù)計(jì)值FEV1/FVC>70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘未控制的患者；(2)患有免疫缺陷性疾病，慢性感染性疾病，或腫瘤性疾病的患者；(3)妊娠或哺乳期女性患者；(4)長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑的患者。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院及北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 變應(yīng)原免疫治療方案

皮下注射集群免疫治療包括劑量遞增期和劑量維持期。劑量遞增期時(shí)長(zhǎng)3周(表1)，患者每周就醫(yī)1次，每次注射3針，注射藥劑的濃度逐次增加，從最小濃度5號(hào)藥劑(變應(yīng)原浸液原液1∶105稀釋)逐漸升至最大維持濃度2號(hào)藥劑(變應(yīng)原浸液原液1∶102稀釋)，其后進(jìn)入維持劑量階段，每周注射2次，每次注射2號(hào)藥劑0.5 ml。

表1 集群免疫治療劑量遞增步驟Table 1 Build-up schedule of cluster immunotherapy

維持治療注射，每周2次，每次注射2號(hào)藥0.5 ml

1.3 安全性評(píng)價(jià)

本研究目的在于評(píng)價(jià)集群免疫治療的安全性，在患者每次注射前后均進(jìn)行肺通氣功能檢測(cè)，同時(shí)觀察記錄局部與全身過(guò)敏反應(yīng)；在注射最高維持濃度的3次遞增劑量期間，予以心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)生命體征。免疫治療相關(guān)的全身過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重度分級(jí)如下，0級(jí)：無(wú)癥狀或沒(méi)有特異性癥狀；1級(jí)：輕度全身反應(yīng)，局部蕁麻疹，鼻炎或輕度哮喘[呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)下降<20%]；2級(jí)：中度全身反應(yīng)，較慢發(fā)作(>15 min)的全身蕁麻疹和/或中度哮喘(PEF下降<40%)；3級(jí)：重度全身反應(yīng)，快速發(fā)作(<15 min)的全身蕁麻疹，水腫，或嚴(yán)重哮喘(PEF下降>40%)；4級(jí)：過(guò)敏性休克，速發(fā)的全身瘙癢、紅斑、蕁麻疹，水腫，速發(fā)嚴(yán)重哮喘，以及低血壓[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)患者人口學(xué)、病史資料及不良反應(yīng)發(fā)生情況時(shí)，定性數(shù)據(jù)以百分率描述；定量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布者以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)描述。研究引起免疫治療不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素時(shí)，若為定性資料采用χ2檢驗(yàn)，若為定量資料采用t檢驗(yàn)(符合正態(tài)分布)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(不符合正態(tài)分布)。所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果均使用SPSS軟件分析(IBM SPSS 23.0中文版)，以P﹤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究共招募變應(yīng)性鼻炎患者20例，其中5例并發(fā)哮喘，接受免疫治療期間哮喘均控制良好。男性9例(45%)，女性11例(55%)；年齡(37±13)歲，最小18歲，最大59歲。免疫治療方案的變應(yīng)原組成：6例塵螨，3例樹(shù)木花粉，1例雜草花粉，7例混合樹(shù)木花粉與雜草花粉，3例混合樹(shù)木花粉、雜草花粉和塵螨。

2.2 免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)

在集群治療劑量遞增期，20例患者中5例出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)，占總?cè)藬?shù)25%；每例患者注射12次，20例共注射240次，其中有5次引起全身過(guò)敏，發(fā)生率為2.1%。無(wú)局部大風(fēng)團(tuán)(直徑>3 cm)的局部過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。

5次全身過(guò)敏反應(yīng)中4次中注射1∶103稀釋的3號(hào)藥劑引起，僅1次由1∶102稀釋的2號(hào)藥劑引起。根據(jù)嚴(yán)重度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，3次反應(yīng)(60%)為1級(jí)輕度全身反應(yīng)，2次(40%)為2級(jí)中度全身反應(yīng)，無(wú)重度反應(yīng)出現(xiàn)。3例(15%)患者接受了腎上腺素肌注治療，其余用藥包括抗組胺藥口服、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑霧化吸入，當(dāng)日患者癥狀均可緩解。

2.3 全身過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析

按人口學(xué)特征分析，發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)患者的年齡(28±6)歲明顯小于無(wú)過(guò)敏反應(yīng)患者(40±13)歲，P=0.012；而性別對(duì)于是否發(fā)生全身過(guò)敏沒(méi)有影響。按是否并發(fā)哮喘分析，并發(fā)哮喘者5例，其中2例出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)(40%)；而單純變應(yīng)性鼻炎者15例，其中3例出現(xiàn)全身過(guò)敏(20%)，比例低于并發(fā)哮喘者，但因總體樣本量過(guò)低，無(wú)法進(jìn)行有效的χ2檢驗(yàn)得出顯著性結(jié)論。

按用于免疫治療的變應(yīng)原大類分析，5例出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)的患者接受免疫治療的成分均為樹(shù)木花粉與雜草花粉混合；而單純塵螨或樹(shù)木花粉或雜草花粉免疫治療者，或者這三大類變應(yīng)原混合治療者均未出現(xiàn)全身反應(yīng)。按用于治療的具體變應(yīng)原種類數(shù)量分析，全身過(guò)敏反應(yīng)者所用的變應(yīng)原種數(shù)為6(5.5，6.5)，明顯多于無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者所用的變應(yīng)原種數(shù)[1(1，4)，P=0.015]。以上結(jié)果表明患者年齡，是否并發(fā)哮喘，治療所用變應(yīng)原所屬大類，以及變應(yīng)原具體種數(shù)，對(duì)患者是否發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)均可能存在影響。

3 討論

變應(yīng)原特異性免疫治療是改善過(guò)敏性疾病癥狀，改變疾病進(jìn)程的重要手段。皮下注射免疫治療在我國(guó)應(yīng)用較為廣泛，其傳統(tǒng)注射方法是從變應(yīng)原制劑維持濃度的1 000～10 000倍稀釋液開(kāi)始，緩慢增加注射劑量及藥劑濃度，逐漸達(dá)到維持濃度[11]。雖然傳統(tǒng)注射方法的安全性得到公認(rèn)[12]，但其劑量遞增期耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，顯效也較為緩慢，是患者間斷甚至中止免疫治療的重要原因[13]。改良免疫治療的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這一缺點(diǎn)。改良注射方法包括集群免疫治療及沖擊免疫治療，均加快了劑量遞增的速度。集群法是每周就醫(yī)1次，每次注射2～3針，在1～2個(gè)月內(nèi)達(dá)到維持濃度；沖擊法則進(jìn)一步將遞增期縮短至1～3 d[8]。療程縮短后，注射的安全性能否保證，成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。在中國(guó)，改良免疫治療的應(yīng)用不多，急需臨床研究證據(jù)支持。本研究對(duì)塵螨和/或花粉過(guò)敏所致變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行集群免疫治療，評(píng)估集群療法在中國(guó)人使用的安全性。

本文結(jié)果顯示，按患者人數(shù)計(jì)算，集群免疫治療的全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為25%；按注射次數(shù)計(jì)算，有2.1%的注射引起了全身反應(yīng)，所有5次反應(yīng)均為輕度或中度，經(jīng)對(duì)癥治療后均迅速緩解。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外集群免疫治療全身過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.15%～3.3%次注射，發(fā)生在3%～50%的患者中[14]，本研究結(jié)果與之相符，提示集群免疫治療同等適用于中國(guó)人群。中國(guó)人中有塵螨集群免疫治療的報(bào)道，其觀察到的全身過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為7.9%的患者及1.1%次注射[15]，總體上看比本研究的發(fā)生率更低。但本研究全身反應(yīng)均出現(xiàn)在接受樹(shù)木花粉和雜草花粉混合免疫治療的患者中，而單純塵螨治療者則無(wú)全身反應(yīng)發(fā)生，提示花粉集群免疫治療引起的全身過(guò)敏反應(yīng)率可能高于塵螨集群治療，本研究總體全身反應(yīng)發(fā)生率高于塵螨集群免疫治療的報(bào)道，可能也與本研究70%(14/20)的患者所用變應(yīng)原制劑中含有花粉成分有關(guān)。

分析引起全身過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素可發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行集群免疫治療時(shí)，青年人比中年人，并發(fā)哮喘者比單純鼻炎者更容易發(fā)生全身過(guò)敏；樹(shù)木和雜草花粉混合治療者比單純塵螨、單純樹(shù)木或雜草花粉治療者更易全身過(guò)敏；免疫治療方案中含有變應(yīng)原種數(shù)更多者也更易全身過(guò)敏。美國(guó)一項(xiàng)8周集群免疫治療研究顯示，10.9%的患者在治療過(guò)程中發(fā)生了全身過(guò)敏反應(yīng)，其報(bào)道發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：哮喘，年齡21～40歲，女性，治療針劑中含有雜草花粉、牧草花粉、貓皮屑或狗皮屑成分[16]，與本文結(jié)果具有一致性。提示在為具有高危因素的患者進(jìn)行集群免疫治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)提高警惕，必要時(shí)予以抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素預(yù)防性治療，或改為傳統(tǒng)注射方法。此外，由于樣本量限制，本文分析數(shù)據(jù)時(shí)無(wú)法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，所得結(jié)果均基于單因素分析，無(wú)法排除協(xié)變量之間的相互影響。為進(jìn)一步明確集群免疫治療在中國(guó)人群應(yīng)用的安全性及其影響因素，應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行更長(zhǎng)期的全療程隨訪。

綜上所述，本研究對(duì)20例變應(yīng)性鼻炎伴或不伴哮喘的患者進(jìn)行了變應(yīng)原集群免疫治療，觀察結(jié)果顯示全身過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較低，與國(guó)外報(bào)道相一致，提示集群免疫治療可能適用于中國(guó)人群。但在進(jìn)一步推廣前，仍有待更多大規(guī)模的臨床研究提供更豐富的安全性依據(jù)。