佟潤(rùn)德

（遼寧省實(shí)驗(yàn)中學(xué)，遼寧 沈陽(yáng)110841）

隨著社會(huì)節(jié)奏加快和社會(huì)壓力增大，睡眠障礙（CID）成為人類健康和公共安全的威脅因素［1-5］。睡眠剝奪（SD）是CID的一種形式，即睡眠時(shí)間不能滿足機(jī)體保持清醒和警覺(jué)所需的時(shí)間［4］。SD所引起的危害依據(jù)人群不同而表現(xiàn)出很大差異［6］，老年人對(duì)于SD更耐受，而兒童和青少年很敏感。世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查發(fā)現(xiàn)CID達(dá)27%［7］，在我國(guó)CID達(dá)30%以上，50%的學(xué)生存在SD［8］。SD可引起夜間的客觀短睡或24 h睡眠-覺(jué)醒周期的生理性高覺(jué)醒，容易引起疲勞、不利于腦功能保護(hù)和信息加工，進(jìn)而影響記憶的整合和鞏固［5，9］。本文將對(duì)SD與記憶關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 睡眠與記憶

睡眠是高等脊椎動(dòng)物的生理現(xiàn)象，是一種自發(fā)的、可逆的靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)外界刺激的反應(yīng)性降低、意識(shí)的暫時(shí)中斷［10］。睡眠具有周期性和時(shí)相性，其過(guò)程由體內(nèi)固有的“生物鐘”和外界自然環(huán)境尤其是光線強(qiáng)弱的調(diào)節(jié)［10］。睡眠分為非快眼動(dòng)睡眠期（NREM）和快眼動(dòng)睡眠期（REM）。成人一個(gè)睡眠周期大約為90～110 min，整晚睡眠周期重復(fù)3～5次。睡眠周期由昏睡期、淺睡期、深睡期、REM組成，其中深睡期的腦電圖特點(diǎn)為高振幅慢波和慢波振蕩，故又稱為慢波睡眠（SWS）。通常前半夜SWS比例較大，后半夜REM不斷增加［10］。睡眠質(zhì)量取決于SWS和REM所占總睡眠時(shí)間的比例［11］。

學(xué)習(xí)獲取信息編碼后即開(kāi)始記憶鞏固儲(chǔ)存過(guò)程，當(dāng)日夜間睡眠對(duì)記憶鞏固極其重要。海馬是快速、暫時(shí)性信息存儲(chǔ)部位，皮層是緩慢、持久的信息存儲(chǔ)部位。SWS睡眠時(shí)，信息編碼在海馬神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)重放，促使這些信息中反復(fù)出現(xiàn)的特征參數(shù)被提取、結(jié)合、重組和再分布，選擇性地使皮層網(wǎng)絡(luò)中編碼新信息的突觸產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程可塑性改變，從而形成新的可長(zhǎng)期保存的記憶［9，12］。

睡眠的核心功能是加工和處理當(dāng)日大腦所接受的新信息，并將其選擇性地轉(zhuǎn)化為可長(zhǎng)期保存的信息，儲(chǔ)存在相應(yīng)的大腦皮層功能區(qū)，即記憶的信息鞏固［10］。關(guān)于睡眠記憶鞏固過(guò)程包括二元過(guò)程假說(shuō)和連續(xù)假說(shuō)。“二元過(guò)程假說(shuō)”是指NREM和REM睡眠對(duì)記憶的作用不同，NREM睡眠有利于無(wú)感情因素的陳述性記憶的鞏固，而REM睡眠有利于非陳述性記憶和有情感因素的陳述性記憶的鞏固。但也有研究得出相反結(jié)果，提出淺睡期睡眠可同時(shí)促進(jìn)陳述與非陳述記憶［13-14］。“連續(xù)假說(shuō)”是指NREM和REM睡眠共同作用于記憶鞏固過(guò)程，但NREM和REM在記憶鞏固中發(fā)揮的作用不同［12］。借助腦電-功能磁共振（EEG-fMRI）在時(shí)空分辨率上的優(yōu)勢(shì)，研究提示海馬和內(nèi)側(cè)前額葉兩個(gè)腦區(qū)參與睡眠依賴記憶鞏固，且記憶鞏固是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程［15］。

睡眠的另一作用在于減弱腦內(nèi)突觸連接強(qiáng)度至基線水平，防止突觸活動(dòng)“過(guò)飽和”，為神經(jīng)元和突觸參與新的腦活動(dòng)做準(zhǔn)備，便于以后的學(xué)習(xí)記憶［12］，又稱為“腦功能的自穩(wěn)態(tài)”，即清醒時(shí)獲得的外界信息在中樞引起突觸可塑性變化以及新突觸形成，產(chǎn)生記憶。睡眠期間大腦某些結(jié)構(gòu)的電活動(dòng)加強(qiáng)，使突觸活動(dòng)降低，未得到加強(qiáng)和鞏固的突觸可塑性改變和新突觸自行消失或被清除［10，16］。

2 SD與記憶

SD是指環(huán)境或自身原因所致睡眠丟失，表現(xiàn)為睡眠減少和（或）睡眠的連續(xù)性中斷，引起情緒、學(xué)習(xí)記憶、免疫功能等改變［17］，其中，對(duì)大腦的主要影響是學(xué)習(xí)記憶能力下降［18-19］以及認(rèn)知功能損害［20］。SD在學(xué)習(xí)之前主要影響信息的獲取和記憶的編碼；在學(xué)習(xí)之后可能主要影響記憶鞏固［21-22］。

腦內(nèi)大量化學(xué)物質(zhì)，如谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素（NE）、乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）、神經(jīng)肽類、一氧化氮（NO）等參與學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)［23］。下丘腦分泌的食欲肽A（Orexin-A）參與學(xué)習(xí)記憶，其通過(guò)調(diào)節(jié)Ach能、谷氨酸能、GABA能和腎上腺素能系統(tǒng)誘導(dǎo)海馬突觸可塑性形成［20］。SD使海馬谷氨酸受體表達(dá)減少，cAMP依賴的蛋白激酶A（cAMP-PKA）表達(dá)減少以及Ach信號(hào)通路被抑制，減弱海馬突觸的可塑性和齒狀回長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP），引起海馬功能減退和學(xué)習(xí)記憶損害［24］。7 d連續(xù)SD大鼠的行為記憶能力明顯下降，且對(duì)大鼠海馬區(qū)GABA和5-HT表達(dá)有影響［18］。青少年期小鼠的短時(shí)間（24 h）REM期SD，使海馬神經(jīng)元耗氧量輕度增加，神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達(dá)和活性增高，神經(jīng)元內(nèi)NO水平適度增高，促進(jìn)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力；若SD時(shí)間增長(zhǎng)，神經(jīng)元氧耗量持續(xù)增加，產(chǎn)生過(guò)量NO，將損傷學(xué)習(xí)記憶能力［25］。

大鼠學(xué)習(xí)獲得信息編碼后可使背側(cè)海馬和杏仁核CREB磷酸化增加，細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白（Arc）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、早期生長(zhǎng)因子反應(yīng)蛋白1（Egr-1）的mRNA水平增加［12］。基因芯片觀察REM期SD對(duì)大鼠海馬全基因表達(dá)譜的影響，發(fā)現(xiàn)SD大鼠海馬差異表達(dá)基因共100個(gè)，其中25個(gè)基因上調(diào)，75個(gè)基因下調(diào)，GO分析和利用KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)差異基因進(jìn)行信號(hào)通路分析，并檢測(cè)部分基因，發(fā)現(xiàn)SD導(dǎo)致海馬Assl基因表達(dá)異常，差異基因與環(huán)鳥(niǎo)甘酸-蛋白激酶G-cAMP反應(yīng)相關(guān)蛋白（cGMP-PKGCREB）、核轉(zhuǎn)錄因子（NFκB）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、鈣離子、long-term depression等多條信號(hào)通路有關(guān)［19］。

不同SD方式對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力影響不同，REM期急性SD大鼠學(xué)習(xí)記憶損傷，與海馬時(shí)鐘基因如晝夜節(jié)律蛋白2（Per2）和Egr-1表達(dá)紊亂有關(guān)［26］。長(zhǎng)期SD可增高海馬和血漿中超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低丙二醛（MDA）含量及乙酰膽堿酯酶（TChE）含量，引起海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶功能減退，且一次性SD時(shí)間越長(zhǎng)，間歇休息次數(shù)越少，學(xué)習(xí)記憶能力越差［17］。慢性SD能夠造成小鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降，并上調(diào)自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白（LC3-Ⅱ）和自噬基因1（Beclin-1）的表達(dá)，增加自噬小體數(shù)目，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，提示慢性SD造成的認(rèn)知損害可能與其誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡有關(guān)［27］。

SD不僅使學(xué)習(xí)記憶能力下降，還可引起空間記憶和物體再認(rèn)記憶損害［28-29］。馬俊等［30］對(duì)中國(guó)兒童青少年睡眠隊(duì)列研究顯示，SD與認(rèn)知功能損害、情緒問(wèn)題和軀體健康相關(guān)。吳曉平等［31］證實(shí)SD患者空間工作記憶損害。海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化與SD大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力有關(guān)，基因沉默海馬OX1/OX2受體可使SD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶改善［24］。王芳等［32］發(fā)現(xiàn)，SD患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平增加是空間認(rèn)知損害的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。SD引起的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降與松果體內(nèi)褪黑素（MT）分泌減少有關(guān)，外源性MT能預(yù)防SD導(dǎo)致的空間記憶能力下降［33］。SD患者空間記憶減退程度與REM期睡眠時(shí)間的減少和右側(cè)海馬體積縮小有關(guān)［34］，主要以CA2和CA3區(qū)減小為主［35］。右側(cè)海馬是空間學(xué)習(xí)、記憶的重要結(jié)構(gòu)，右側(cè)海馬硬化導(dǎo)致空間記憶損害，右側(cè)海馬損傷患者盡管能暫時(shí)記住物體的空間位置但是很快會(huì)遺忘［34］。

不同睡眠時(shí)期SD對(duì)記憶形成的影響不同。陳述性記憶以海馬、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)為核心；程序性記憶系統(tǒng)雖然海馬也發(fā)揮作用，但是更多依賴紋狀體和小腦［15］。陳述性記憶與NREM關(guān)系密切，而非陳述性記憶與REM關(guān)系密切［13-14］。魏?jiǎn)?guó)等［36］在控制潛在混雜因素（年齡、教育程度、MoCA評(píng)分）后，SD患者空間及工作記憶錯(cuò)誤數(shù)與REM時(shí)間及REM時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比呈負(fù)相關(guān)，即REM睡眠與空間及工作記憶成績(jī)呈正相關(guān)。學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性有關(guān)。REM期SD可使小鼠在空間學(xué)習(xí)后海馬內(nèi)突觸數(shù)量減少，突觸活性區(qū)面積減小，通過(guò)影響突觸可塑性導(dǎo)致記憶功能減退［37］。

綜上所述，學(xué)習(xí)是一個(gè)動(dòng)態(tài)復(fù)雜過(guò)程，SD可以影響學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制涉及多方面，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性、腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)、睡眠周期時(shí)長(zhǎng)、海馬及大腦皮層等。本研究為今后探討學(xué)生SD影響學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及相關(guān)研究提供方向。