趙紅陽，張量，趙鳳英

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級(jí)臨床專業(yè)15班，遼寧 沈陽 110034；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室；3.大連花園口經(jīng)濟(jì)區(qū)明陽衛(wèi)生院）

蛙皮素（bombesin，BN）是從歐洲鈴蟾皮膚中提取出來的一種含有14個(gè)氨基酸殘基的生物活性肽［1］。在哺乳類和其他非哺乳類動(dòng)物的神經(jīng)和內(nèi)臟器官內(nèi)存在與BN結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性和生理作用相似的物質(zhì)，統(tǒng)稱為蛙皮素樣肽（bombesin-like peptide，BLP）。目前研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的BLP有神經(jīng)介素B（neuromedin B，NMB）、胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）和神經(jīng)介素 C（neuromedin C，NMC）［2］，它們都屬于腦腸肽范疇。

1 BN的生物學(xué)特性

1.1 BN的分布 BN廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，包括胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺體、造血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和免疫細(xì)胞［3］。BN在胃腸道內(nèi)的胃底黏膜含量最高，胃竇黏膜和結(jié)腸次之，空腸最低，人胃腸道內(nèi)GRP主要見于胃底部、幽門部和小腸上部的肌層和黏膜層［4］。在人中樞神經(jīng)系統(tǒng)如下丘腦、隔核、蒼白球、杏仁核、中腦中央灰質(zhì)及黑質(zhì)內(nèi)GRP的含量也較高，并已被證實(shí)在小鼠脊髓中也有表達(dá)［4］。研究者發(fā)現(xiàn)GRP mRNA在小鼠脊髓背側(cè)高表達(dá)，但在背根神經(jīng)節(jié)幾乎檢測(cè)不到，而NMB在背根神經(jīng)節(jié)高表達(dá)［5］。

1.2 BN的受體分布 至今已發(fā)現(xiàn)的BLP受體家族有五個(gè)成員，其中在哺乳動(dòng)物體內(nèi)有NMB受體（neuromedin B receptor，NMB-R）、GRP受體（gastrin-releasing peptide receptor，GRP-R）和BRS-3受 體（bombesin receptor subtype-3，BRS-3），這三種受體均是G蛋白偶聯(lián)受體［6］，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，且均已被克隆。在人的食道、胃腸道和胰腺中GRP和GRP-R mRNA有廣泛表達(dá)［7］。GRP-R和NMB-R在大鼠腦內(nèi)的分布具有特異性，GRP-R在喙側(cè)下丘腦含量較高，尤其在視交叉上核和室旁核高表達(dá)，而NMB-R在嗅覺區(qū)域、中央丘腦核和背側(cè)縫核分布最多，并且與其mRNA的分布一致［8］。有研究還發(fā)現(xiàn)GRP-R在人類腫瘤細(xì)胞胃癌、腺癌和小細(xì)胞肺癌表面高度表達(dá)［9］。BRS-3僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周組織及腫瘤細(xì)胞有較高表達(dá)［10］。BRS-3是一種孤兒受體，其內(nèi)源性配體至今尚未發(fā)現(xiàn)［11］。

1.3 BN的功能 BN作為一種腦腸肽存在于人體的多種器官，具有廣泛的生物學(xué)功能。BN可作用于心血管中樞，影響心率和血壓，調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)［12］；并具有調(diào)控食欲、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)；調(diào)節(jié)平滑肌的收縮，促進(jìn)胃泌素、膽囊收縮素和胰酶等胃腸激素的釋放［13］；發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；調(diào)控能量代謝及促進(jìn)各類細(xì)胞特別是腫瘤細(xì)胞的增殖［14］；改善學(xué)習(xí)和記憶［15］；抗氧化損傷及抗炎癥反應(yīng)；抗利尿、降體溫并能誘發(fā)急性胰腺炎［16］等作用。

2 BN的降體溫作用

多項(xiàng)研究證實(shí)，BN是體溫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用最強(qiáng)的物質(zhì)之一，具有強(qiáng)烈的降體溫作用。研究者向大鼠腦池注射BN，發(fā)現(xiàn)其降溫效力是神經(jīng)降壓素（neurotension，NT）的10 000倍［17］。Tsushima等［18］給大鼠側(cè)腦室注射BN、GRP和NMB，產(chǎn)生了劑量依賴性的體溫降低，而BN與NMB相比其降溫效應(yīng)至少增加100倍，并且BN既可影響直腸溫，又可降低腦溫。

2.1 BN的降體溫作用與環(huán)境溫度的關(guān)系 BN的降體溫作用與環(huán)境溫度密切相關(guān)，低溫下降體溫作用更加顯著。早在80年代，研究者們?cè)诓煌h(huán)境溫度下向大鼠腦池注射一定劑量的BN：發(fā)現(xiàn)在一定環(huán)境溫度下（4～33℃）BN的降溫作用與環(huán)境溫度呈負(fù)相關(guān)，4℃時(shí)BN的降溫作用最強(qiáng)，33℃時(shí)，BN不能產(chǎn)生降溫作用，36℃時(shí)，反而使體溫升高；因此BN被稱為變溫物質(zhì)［19］。目前，關(guān)于BN在不同環(huán)境溫度下的降溫機(jī)制意見還不統(tǒng)一。

2.2 BN的降體溫作用與機(jī)體狀態(tài)的關(guān)系 小型哺乳類動(dòng)物體溫在一定程度上是由營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)調(diào)控的。BRS-3基因敲除的大鼠有糖代謝受損、基礎(chǔ)代謝率降低、體重增加、胰島素分泌增加、胰島素抵抗等一系列營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化［20］。而BRS-3受體激動(dòng)劑有刺激胰島素分泌，增加基礎(chǔ)代謝率等作用。Metzger等［21］研究發(fā)現(xiàn)，喂食的 BRS-3基因敲除的小鼠體溫降低，這與其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)調(diào)節(jié)是不一致的，其體溫降低一定程度上與β-腎上腺素受體阻滯有關(guān)，表明BRS-3在體溫調(diào)節(jié)方面的作用，可能與其對(duì)能量代謝以及在交感神經(jīng)的作用有關(guān)。Maruyama等［22］研究發(fā)現(xiàn)，BRS-3通過神經(jīng)通路調(diào)節(jié)能量代謝。Lateef等［23］研究發(fā)現(xiàn)，BRS-3基因敲除的大鼠對(duì)寒冷刺激和β3-腎上腺素有產(chǎn)熱反應(yīng)，BRS-3調(diào)節(jié)體溫是通過一個(gè)中心機(jī)制—上游的交感神經(jīng)傳出系統(tǒng)起作用的，BRS-3基因敲除的大鼠體溫降低是由于體內(nèi)的能量平衡發(fā)生改變，影響了中心體溫平衡的調(diào)節(jié)，而不是缺乏棕色脂肪組織。其他學(xué)者研究也認(rèn)為BRS-3在體溫調(diào)節(jié)方面的機(jī)制與其調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳出系統(tǒng)有關(guān)［24］。

3 BN的降體溫機(jī)制

3.1 BN降體溫作用與受體的關(guān)系 Tsushima等［18］通過用預(yù)處理的GRP受體拮抗劑［D-Tyr（6）］BN（6-13）methylester抑制了BN引起的體溫降低，而NMB受體拮抗劑BIM23127并不影響B(tài)N引起的體溫降低，這說明了BN可能是通過下丘腦視前區(qū)（PO∕AH）的GRP-R起作用。Blais等［8］的研究指出，視前區(qū)表達(dá)的GRP-R可直接被GRP和BN激活，產(chǎn)生降體溫效應(yīng)，也證明了BN降溫機(jī)制與GRP-R有關(guān)。

3.2 BN降體溫作用與發(fā)熱介質(zhì)的關(guān)系 近年來，隨著發(fā)熱的中樞機(jī)制研究的不斷進(jìn)展，有學(xué)者認(rèn)為BN很可能是通過影響發(fā)熱介質(zhì)而發(fā)揮體溫調(diào)節(jié)作用。

前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）是目前研究最多的中樞性正調(diào)節(jié)介質(zhì)之一［25］。張量等［26-27］研究發(fā)現(xiàn)，在常溫、低溫環(huán)境下大鼠側(cè)腦室注射BN均可明顯降低大鼠正常體溫和抑制白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）性發(fā)熱反應(yīng)，其下丘腦及血漿中PGE2的含量均降低，提示BN可能通過抑制PGE2的合成與釋放來降低大鼠正常體溫和發(fā)熱體溫。而有研究報(bào)道，BN可刺激環(huán)氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）基因的表達(dá)，促進(jìn)大鼠腸上皮細(xì)胞PGE2的釋放［28］。環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）也是重要的中樞性發(fā)熱正調(diào)節(jié)介質(zhì)之一。佟雷等［29］和張量等［30］通過給大鼠側(cè)腦室注射BN研究發(fā)現(xiàn)，無論是常溫下還是低溫下，BN均可通過抑制下丘腦cAMP含量的升高來降低IL-1β性發(fā)熱效應(yīng)。精氨酸加壓素（AVP）是一種體溫負(fù)調(diào)節(jié)物質(zhì)，Kent等［31］研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射BN可使下丘腦室旁核（PVN）和正中隆起∕弓狀核（Me∕Arc）中的AVP含量升高，從而引起體溫下降。周曉陽等［32］通過側(cè)腦室注射BN逆轉(zhuǎn)了大鼠干擾素（IFN）性發(fā)熱反應(yīng)，并伴隨腦腹中隔區(qū)（VSA）中AVP含量的變化，提示BN降低正常體溫及解熱作用可能通過AVP介導(dǎo)完成。

3.3 BN受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 GRP-R、NMB-R、BRS-3均是G蛋白偶聯(lián)受體。BN受體激活后與G蛋白（Gq）偶聯(lián)，激活磷脂酶C（PLC），引起磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）分解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）［33］。BN通過激活I(lǐng)P3等途徑，增加胞外Ca2+內(nèi)流或者動(dòng)員胞內(nèi)鈣庫(kù)，發(fā)揮作用［34］。BN還可以通過DAG激活蛋白激酶C（PKC），引起蛋白質(zhì)基質(zhì)磷酸化，從而發(fā)揮生物學(xué)功能［35］。G蛋白偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是BN受體激活后發(fā)揮生物學(xué)功能的主要信號(hào)通路。

Tsushima等［15］研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠側(cè)腦室注射白屈菜赤堿（一種PKC抑制劑）能抑制BN引起的體溫降低；注射佛波醇-12，13-二丁酸酯（一種PKC激活劑）能引起直腸溫度降低；而注射酪氨酸激酶抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑和Rho激酶抑制劑均沒有顯著改變BN引起的體溫降低，表明BN介導(dǎo)的降溫效應(yīng)可能與PKC的激活有關(guān)，并且注射BN后，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增加，鈣調(diào)蛋白激酶被激活。Blasic等［6］發(fā)現(xiàn)GRP激活細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴的非選擇性陽離子通道，Ca2+從細(xì)胞鈣庫(kù)中釋放，調(diào)節(jié)PO∕AH神經(jīng)元的興奮性。

3.4 BN降體溫作用與其它物質(zhì)的關(guān)系 有報(bào)道指出，阿托品、多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇均不影響B(tài)N的降溫效應(yīng)，BN的降溫作用可被納洛酮增強(qiáng)，也可被生長(zhǎng)抑素相關(guān)肽（DSS和OD-T8-SS）部分或完全逆轉(zhuǎn)；而黃體生成素釋放激素、α-促黑素、緩激肽等對(duì)BN的降溫作用沒有影響［36］。

長(zhǎng)期的發(fā)熱或高熱會(huì)影響機(jī)體的正常新陳代謝，引起下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞合成熱休克蛋白70（HSP70）增多，維持細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增加細(xì)胞抵御損傷的能力［37］。楊智航等［38］研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射BN降低大鼠正常體溫和IL-1β性發(fā)熱反應(yīng)與下丘腦中HSP70的含量降低有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

BN的降體溫作用已為人們所熟知，目前的研究結(jié)果一方面為BN作為內(nèi)源性致冷原參與調(diào)控機(jī)體發(fā)熱提供了有利的實(shí)驗(yàn)依據(jù)；另一方面BN有可能成為一種比大劑量化學(xué)解熱劑更為安全有效的解熱措施。探討B(tài)N降體溫作用，不僅為臨床上應(yīng)用BN治療不明原因的發(fā)熱等難以緩解或治療的發(fā)熱奠定理論基礎(chǔ)，也為臨床上某些需在機(jī)體低溫狀態(tài)下開展的醫(yī)療活動(dòng)（如低溫麻醉等）的條件建立提供新思路。