楊程惠，周 波,2△

(1.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 610000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院心身醫(yī)學中心，四川 成都 610000)

微生物群在決定行為和認知方面的作用越來越被重視。事實上，嬰兒大腦自身的發(fā)育已經被證明是受微生物群的影響。因此，腸道微生物群與大腦的交流，通過所謂的“微生物-腸-腦軸”，代表了一個新的生物學軸，通過這個軸，新的干預治療方法可以被設計來影響大腦的功能和行為。

1 微生物-腸-腦軸

腸道與大腦之間的雙向交流是通過神經內分泌系統(tǒng)，腸神經系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)，自主神經系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)以及免疫系統(tǒng)這些多重重疊途徑實現的[1]。通常人體在胃腸道內發(fā)生這種雙向交流，胃腸道含有體內最多的免疫細胞以及約5億個神經末梢。ENS的20%屬于初級傳入神經元，可通過迷走神經將胃腸道內的微妙變化傳達給大腦[2]。這種生物化學和神經元性的信號傳導通路被稱為“腸-腦軸”。此外，腸道還含有數百萬種微生物，這些微生物也可在腸-腦軸上發(fā)揮重要作用，并對人體健康產生重大影響，形成“微生物-腸-腦軸”。闡明腸道和大腦相互作用的途徑以及所涉及的生物學機制有助于推進GI和神經精神疾病的綜合治療方法。

2 雙向交流重要途徑和神經生物學機制

來自神經科學、胃腸病學和微生物學研究領域的證據支持腸道菌群在各種代謝疾病、胃腸道疾病和神經系統(tǒng)疾病中的調節(jié)作用[3]。鑒于腸道菌群與大腦之間經腦-腸軸的復雜的信息交換，腦內化學遞質，以及大腦支配的行為也可能受到微生物的影響。中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)與腸道菌群之間通過多種機制和途徑產生雙向作用[4]。下面重點介紹幾個關鍵的微生物-腸-腦軸神經生物學途徑，包括微生物的細胞壁組分及其代謝產物，迷走神經，大腦神經遞質，以及腦神經肽。

2.1 迷走神經迷走神經可傳輸外周和CNS之間的傳出和傳入感覺，構成了從腸到大腦的直接聯系。腸道微生物與CNS之間的信息雙向交流可通過迷走神經傳入途徑調節(jié)[5，6]。研究已經通過迷走神經感覺神經元中c-FOS的產生和迷走神經切斷術確定了這些相互作用的可能神經機制。c-FOS的表達和神經元c-FOS mRNA的表達上調可作為最近神經元活動的指標。有趣的是，與非感染動物相比，感染致病性檸檬酸桿菌和空腸彎曲桿菌的動物證明了迷走神經感覺神經節(jié)、自主神經內臟感覺核和選擇性腦區(qū)域(室間核，杏仁核的基底外側核，紋狀體的床核，內側前額葉和前扣帶皮層)中c-FOS的水平升高，表明胃腸道致病性刺激與焦慮癥相關腦區(qū)之間的聯系[5，6]。對感染鼠傷寒沙門氏菌以模擬天然細菌感染狀況的大鼠進行迷走神經切斷的研究，結果進一步證實了在輸送腸道免疫信號到CNS通路中，迷走神經的重要功能，一旦迷走神經通路被切斷，那些神經元中的c-FOS表達減弱，免疫細胞所占百分比降低[7]。 因此，探索迷走神經傳入途徑在介導腸道微生物群和大腦之間信息相互交流中的作用，對于發(fā)現新型的行為障礙治療干預措施有促進作用。

2.2 細胞壁組分和免疫反應肽聚糖可激活宿主的黏膜免疫系統(tǒng)，它是細菌細胞壁主要成分。通過識別病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)等促炎微生物成分，機體可激活非特異性免疫反應。PAMPs與防御細胞上的模式識別受體結合，產生炎性細胞因子，這些細胞因子進而通過外周迷走神經通路間接的或通過血-腦屏障直接影響大腦[3]。比如，白細胞介素6和趨化因子配體2等炎癥細胞因子，可通過兩種途徑作用于腦：①PAMPs通過體液途徑作用于特定腦區(qū)TOLL樣受體；②通過傳入神經介導的神經通路。與革蘭氏陰性細胞壁相關的PAMPs包括肽聚糖單體，脂多糖(LPS)，孔蛋白和富含甘露糖的糖鏈。與革蘭氏陽性菌相關的PAMPs包括脂磷壁酸和肽聚糖單體。諸如此類的細胞壁組分可刺激與神經信號相關的、腸上皮細胞分泌的其他小分子的產生[8]，但需要更多的研究來證實這些研究發(fā)現；綜上，腸道菌群作用于全身和黏膜免疫系統(tǒng)的免疫調節(jié)，顯示了腸道菌群可能影響腦功能和行為的潛在機制。

2.3 代謝產物機體大腦過程和免疫應答，還可能受來自飲食營養(yǎng)成分消化的代謝產物，以及微生物發(fā)酵后的代謝產物的影響。腦內相當數量的脂肪酸，有利于調節(jié)如神經傳遞，細胞存活和神經炎癥等多種過程[9]。來源于微生物的主要代謝產物——短鏈脂肪酸，能改變腸道黏膜通透性，刺激神經肽的釋放，并增強免疫系統(tǒng)功能。色氨酸是必需氨基酸，并且是許多生物活性劑的前體，包括在CNS中合成的5-羥色胺。研究證實低水平的血漿色氨酸與免疫功能有關[10]。色氨酸與免疫功能之間的這種相互作用可能顯著影響機體CNS功能和情緒障礙的發(fā)展。綜上，這些代謝產物被認為是微生物-腸-腦軸的重要介質，可作為臨床干預的有效靶標。

2.4 神經遞質、神經肽已有研究證實，腦內多種神經肽類和神經遞質可由如乳桿菌屬，雙歧桿菌屬，大腸桿菌屬，腸球菌屬等多種細菌產生[11，12]，包括γ-氨基丁酸、5-羥色胺以及腦源性神經營養(yǎng)因子。這些神經遞質是腦內的化學信使，通過化學突觸將信號從一個神經元傳遞到另一個目標神經元，或肌肉細胞，或腺體細胞。神經肽是可以在腦中被釋放的小蛋白質，可激活不同的受體，從而允許神經元之間相互交流。神經遞質與神經肽都被認為是神經元信號的傳遞者，它們的不平衡可以對大腦和大腦支配的行為產生顯著的影響。

3 微生物-腸-腦軸對焦慮和抑郁的影響

焦慮障礙是以擔心或恐懼為特征的常見的精神障礙[13]，同時，全球有超過3.5億人患有抑郁癥[14]。雖然這些疾病的確切病因仍然未知，但已經提出了幾種可能的神經生物學機制，包括腦內的化學失衡，炎癥和應激。例如，腦內關鍵神經遞質如5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺的減少，激素如皮質醇的變化，神經內分泌途徑的改變，炎性細胞因子如IL-6的增加，以及與疾病和炎癥有關的白細胞，這些已經全部被證實與焦慮和抑郁有關。解釋這些動態(tài)和相互關聯的生理變化的一種方式是通過應激。與應激有關的關鍵生物反應不僅包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和ANS，還包括它們與代謝、免疫系統(tǒng)的促炎和抗炎成分的復雜相互作用[15]。值得注意的是，已有足夠多的證據支持腸道菌群和應激反應系統(tǒng)之間的雙向關系[16]。所以，通過應激相關的免疫途徑、ANS以及神經內分泌途徑，腸道微生物可能在焦慮抑郁的預防干預方面產生重要作用。

3.1 微生物與應激應激是生命的固有部分，但應激反應的紊亂對腦和行為有廣泛的心理生物學影響。來自微生物學以及神經生物學等不同領域的研究表明，固有屏障防御，如由共生微生物提供的屏障，可能被暴露于心理應激中而受到干擾。例如，Tannock和Savage[17]的一項早期研究表明，將小鼠移動到沒有窩、食物和水的籠子中，從而減少了乳桿菌在胃腸道中產生的數量。心理應激因素對微生物健康的影響需進一步的研究。例如，將能夠隨意獲得食物和水的嬰兒獼猴暴露于母體分離的應激中，這些嬰兒米后顯示出了整體的乳桿菌數量顯著降低[17]。更值得注意的是，那些表現出最大壓力跡象行為的猴子體內的乳桿菌數量最少。

成年后的慢性應激也顯示出對腸道微生物群組成的影響。Bailey等[18]將小鼠暴露于社會破壞應激中，這導致小鼠體內細胞因子增加和先天免疫反應性增強。他們發(fā)現，暴露于應激源的小鼠的微生物群與非應激對照小鼠的組成不同，其中擬桿菌屬和梭菌屬的豐度顯著降低。此外，增加的IL-6循環(huán)水平和脾臟巨噬細胞的反應性提示，暴露于社會應激源的小鼠表現出增強的免疫和炎癥反應。相比之下，用抗生素治療的小鼠或GF小鼠暴露于社會破壞應激，并無IL-6水平和脾臟反應性的增加，表明微生物群對應激源誘導的免疫激活有潛在必要的聯系。

3.2 微生物和行為除了微生物群對病理生理的影響之外，新出現的證據表明，行為也受到腸道細菌的影響。例如，腸道微生物群已經被證實與飲食行為相關[19]，以及腸道微生物組成的變化與情緒，疼痛和認知相關行為的顯著變化相關[20]。Bercik等使用GF動物來研究腸道微生物群落對炎癥性腸病(IBDs)和神經精神障礙的改變[21]。在GF條件下培養(yǎng)的BALB/c和NIH Swiss小鼠，定值與自己相同或相反的菌株微生物譜，結果值得注意的是，與定值微生物一起被傳播的還有與某菌株相關的特異性行為特征。例如，給NIH Swiss小鼠接種BALB/c小鼠微生物時，它們增加了探索行為，而用BALB/c微生物接種的NIH Swiss小鼠的探索行為減輕[21]。用常規(guī)菌群定值的Swiss Webster雄性小鼠也表現出到焦慮樣行為的逆轉[22]?？偠灾@些研究指出腸道微生物對行為產生影響。

不同的實驗何潤研究表示，GF小鼠表現出持續(xù)減少的焦慮癥狀[23～25]。三個獨立的實驗已經顯示GF動物(不同菌株和性別)在高架十字迷宮或淺暗箱測試中顯示出減少的焦慮樣行為[22，24，26]。一項研究還報道了GF小鼠海馬齒狀顆粒層BDNF mRNA和5-HT 1 A受體mRNA表達的變化[22]。然而，這些變化的方向與報告的其他數據并不一致[27]。這些差異的原因尚不清楚，故需進一步研究以確定分子水平上的這些變化如何解釋在GF動物中觀察到的焦慮樣行為減少。

4 結論和未來展望

雖然我們對腸道微生物的研究和了解還處于早期階段，但腸道微生物似乎在免疫功能、適應性應激反應，以及最終在大腦功能和行為中起著基礎作用。應激可以影響腸道微生物的組成，同時，最近的研究表明腸道微生物也可以影響應激相關的HPA軸、ANS和神經生物學的功能，從而構成微生物影響CNS的基本機制。雖然這種復雜的通訊網絡有許多可能的傳輸途徑，但最近發(fā)現迷走神經、中樞神經遞質、神經內分泌系統(tǒng)以及生長因子的作用更突出。這一領域的未來工作可能有助于闡明人體生理學中關鍵的內部聯系，也可能促進對于神經精神疾病最新治療方法的研究。另外，最近有研究表明睡眠不足和生理節(jié)律對神經退行性疾病如阿爾茨海默病具有一定影響[28]。考慮到短期睡眠剝奪同樣顯示出可引起腸道微生物群落的輕微變化[29]，這表明腸道微生物群的改變可能以獨特的行為途徑影響人類健康。