陳理雪，舒 敏

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

隨著抗結(jié)核藥物的規(guī)范使用，結(jié)核病的發(fā)病率得到較好控制，但在發(fā)展中國(guó)家，仍存在較高發(fā)病率及死亡率，我國(guó)屬于結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，2017年，估計(jì)有1000萬(wàn)人感染結(jié)核，其中100萬(wàn)名為兒童，約25.3萬(wàn)患兒死于結(jié)核病[1]。結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是結(jié)核分枝桿菌引起的以腦膜為主的非化膿性炎癥，屬于重癥肺外結(jié)核。與成人結(jié)核病相比，兒童結(jié)核病有其自身的發(fā)病特點(diǎn)，肺外結(jié)核所占比例高[2]，文獻(xiàn)報(bào)道TBM是兒童時(shí)期主要的肺外結(jié)核類(lèi)型，占57.2%，其死亡率為13%～23%[3，4]。因兒童免疫功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血腦屏障尚未發(fā)育完善，3歲以下嬰幼兒發(fā)生播散型結(jié)核病及結(jié)核性腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)最大。該病可出現(xiàn)腦血管痙攣、高顱壓、腦積水、腦水腫、腦壞死或腦疝等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率極高，存活者發(fā)生后遺癥的可能性極大，故需引起臨床醫(yī)生的重視。

1 TBM患兒發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制

結(jié)核病患兒多來(lái)自于貧窮地區(qū)，日常生活可能存在不良的膳食習(xí)慣，不能獲取足夠、適宜的營(yíng)養(yǎng)素[5]?；純焊腥窘Y(jié)核分枝桿菌后，出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前，不能引起家屬重視，容易延誤診療，加之結(jié)核病病程緩慢，明確診斷困難，部分患兒在就診及住院治療之前，已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的鑒別診斷及治療，營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)已經(jīng)存在。結(jié)核分枝桿菌感染人體后，利用機(jī)體蛋白質(zhì)用于自身代謝，菌體及其代謝物可引起機(jī)體反復(fù)發(fā)熱、盜汗、消瘦等消耗性改變。

在結(jié)核性腦膜炎的急性期，患兒常常有持續(xù)高熱、頻繁抽搐、大腦去皮層狀態(tài)等臨床癥狀，使機(jī)體能耗明顯增加，重癥患兒及并發(fā)其他感染者尤甚，此時(shí)對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的需求也大大增加[6]。罹患結(jié)核性腦膜炎時(shí)的患兒神經(jīng)內(nèi)分泌也發(fā)生改變，使患兒能量代謝呈現(xiàn)慢性消耗和高分解代謝的特點(diǎn)[7]，具體的病理生理改變?yōu)椋孩傺趸x下降，糖異生增加；②糖無(wú)氧酵解增加；③脂肪分解增加；④肌肉蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，臨床呈現(xiàn)出體重下降、肌肉消耗、內(nèi)臟組織蛋白(白蛋白、前白蛋白等) 減少的負(fù)氮平衡；⑤ 各種維生素及微量元素的缺乏。同時(shí)，由于患兒嘔吐、抽搐的高顱內(nèi)壓狀態(tài)，需使用大量脫水劑，引起液體大量流失，增加消耗。另外，研究表明：機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后，可能會(huì)抑制患兒食欲[8]，患兒發(fā)病后多合并不同程度的意識(shí)障礙，加之惡心、嘔吐和納差等顱內(nèi)壓增高引起的癥狀，使患兒進(jìn)食受到影響，均可使?fàn)I養(yǎng)素?cái)z入嚴(yán)重不足。在進(jìn)行治療時(shí)，需借助肌松劑、鎮(zhèn)靜劑等藥物控制驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，該類(lèi)藥物可同時(shí)作用于消化道，抑制胃腸蠕動(dòng)和消化腺分泌。當(dāng)患兒胃腸道不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，需使用腸外營(yíng)養(yǎng)，長(zhǎng)時(shí)間可能導(dǎo)致胃腸黏膜萎縮和屏障功能受損，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腸道細(xì)菌移位。此外，交感神經(jīng)的異常興奮在感染灶擴(kuò)散至丘腦下部或低位腦干時(shí)常見(jiàn)，可引起內(nèi)臟血管尤其腸壁血管的收縮，腸黏膜發(fā)生缺血改變，進(jìn)一步引起腸道損傷，極大程度影響消化、吸收功能，導(dǎo)致機(jī)體合成代謝降低[9]。以上因素共同作用，導(dǎo)致患兒基礎(chǔ)代謝率增高，合成代謝減少，分解代謝增多，增加患兒營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生概率。

2 營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)TBM患兒的影響

營(yíng)養(yǎng)不良尤其是蛋白質(zhì)-能量缺乏性營(yíng)養(yǎng)不良存在時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響到人體內(nèi)蛋白質(zhì)水平，同時(shí)還會(huì)影響病灶的修復(fù)，一旦出現(xiàn)感染擴(kuò)散，將大大增加疾病治療的難度。另一方面，機(jī)體免疫功能也將受到影響，細(xì)胞免疫是機(jī)體抵御結(jié)核病的重要防御機(jī)制，機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子的生成與人體的營(yíng)養(yǎng)狀況成正相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)在一定程度上影響到Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，體液免疫所產(chǎn)生的抗體親和力也會(huì)被削弱，無(wú)法高效清除結(jié)核菌[10]，直接影響患兒的預(yù)后。另外，體內(nèi)微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏，不利于機(jī)體抵抗結(jié)核分枝桿菌能力的發(fā)揮，已有多項(xiàng)研究表明[10，11]，維生素D通過(guò)Toll樣受體的介導(dǎo)及PI3K-Akt通路兩種途徑參與調(diào)控殺滅結(jié)核分枝桿菌的過(guò)程。其他微量營(yíng)養(yǎng)素如維生素A、銅、鋅、硒等，也可對(duì)患兒的免疫功能造成不良影響[12]。

此外，營(yíng)養(yǎng)不良還可對(duì)TBM藥物的治療結(jié)果產(chǎn)生不利影響。抗結(jié)核藥物如利福平，進(jìn)入機(jī)體后與血漿蛋白結(jié)合，抗結(jié)核藥物載體是否缺乏取決于患兒是否存在低蛋白血癥；營(yíng)養(yǎng)不良患兒體內(nèi)的抗結(jié)核藥物有效濃度不足，藥物在體內(nèi)消除快，藥效維持時(shí)間不能保證，影響治療效果[13]。目前對(duì)兒童TBM的治療主要是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇聯(lián)合使用的化療方案[14]，常見(jiàn)不良反應(yīng)多發(fā)生在肝臟，可導(dǎo)致藥物性肝損害，甚至可出現(xiàn)致命的急性肝壞死、肝功能衰竭[15]。合并營(yíng)養(yǎng)不良的狀況下，肝臟血流灌注受到影響，藥物清除率降低，增加抗結(jié)核藥物引起肝損害的發(fā)生率[16]。

3 營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)TBM患兒的重要性

營(yíng)養(yǎng)不良的住院患者治療效果不佳，感染性并發(fā)癥的發(fā)生概率增加，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)及住院費(fèi)用增加。病情危重的TBM患兒分解代謝亢進(jìn)，應(yīng)盡早進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，一旦患兒身體營(yíng)養(yǎng)嚴(yán)重失衡，則將引發(fā)更為嚴(yán)重的疾病，不利于后期營(yíng)養(yǎng)治療方案的進(jìn)行[17]。給患兒提供良好的營(yíng)養(yǎng)支持，不僅有助于增強(qiáng)免疫力，消除已存在的代謝障礙，同時(shí)也能夠降低其他嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)的概率[18]。對(duì)于存在意識(shí)障礙的患兒尤甚，TBM患兒在昏迷期間無(wú)法自行進(jìn)食，營(yíng)養(yǎng)支持治療對(duì)維持機(jī)體生命活動(dòng)，保持較好的機(jī)體內(nèi)環(huán)境，抵抗疾病具有重要意義，有利于患兒度過(guò)危重階段，促進(jìn)昏迷患兒早日蘇醒，增進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù)，促使疾病早日痊愈。早期、合理、充分的營(yíng)養(yǎng)支持不僅可使機(jī)體獲取足夠的營(yíng)養(yǎng)素，如蛋白質(zhì)、微量營(yíng)養(yǎng)素等，同時(shí)還能夠?qū)w內(nèi)氮含量進(jìn)行維護(hù)，確保其整體平衡，通過(guò)自身免疫調(diào)控來(lái)減緩氧化應(yīng)激反應(yīng)，有助于機(jī)體免疫功能的正常發(fā)揮，幫助機(jī)體對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌，從而維護(hù)細(xì)胞、組織和器官的功能。除此之外，多項(xiàng)成人研究證實(shí)，充分的營(yíng)養(yǎng)支持有利于結(jié)核治療，加快痰菌轉(zhuǎn)陰，提高治愈率[19～22]。蛋白質(zhì)水平提升后，藥物有效濃度得到保證，提升了治療效果，降低了機(jī)體內(nèi)游離藥物的濃度，減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，促進(jìn)患兒康復(fù)，提高患者的生存率，降低病死率和致殘率。因此，為減少營(yíng)養(yǎng)不良帶來(lái)的不良臨床結(jié)局，可在TBM患兒入院時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，以判斷患兒是否需要營(yíng)養(yǎng)支持。

4 營(yíng)養(yǎng)支持的方式

首先，對(duì)于可正常進(jìn)食的患兒應(yīng)進(jìn)行膳食指導(dǎo)，由營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患兒的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及飲食習(xí)慣制定個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)支持處方干預(yù)，協(xié)助患兒從合理的日常飲食中獲取足夠充分的營(yíng)養(yǎng)素，以高蛋白高熱量高維生素飲食為主[23]。對(duì)于3天以上不能自主經(jīng)口進(jìn)食或者進(jìn)食不足的患兒，應(yīng)行營(yíng)養(yǎng)支持[24，25]。營(yíng)養(yǎng)支持的方式主要包含兩種，分別為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)，其中腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteral nutrition EN)具體是指經(jīng)喂養(yǎng)管道和胃腸道途徑，而腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition PN)則指經(jīng)外周和中心靜脈途徑。胃腸道除吸收營(yíng)養(yǎng)素的重要功能外，還具有免疫調(diào)節(jié)功能，在減少腸源性感染中起重要作用，可通過(guò)分泌SIgA以及胃泌素等消化性激素形成黏膜屏障，因此目前臨床上越來(lái)越重視對(duì)胃腸道結(jié)構(gòu)與功能的維持[26]。前文提及，結(jié)核性腦膜炎患兒由于應(yīng)激、缺氧等因素，消化道結(jié)構(gòu)及功能易受損，而EN作為最符合正常生理途徑的營(yíng)養(yǎng)支持方式，可增加腸黏膜的血流，有利于腸黏膜細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能完整的維持，刺激SIgA、消化性激素等分泌[27]，在保障腸道動(dòng)力的同時(shí)，還能夠確保近端腸道處于無(wú)菌狀態(tài)，這能夠有效抑制腸道細(xì)菌滋生，減少細(xì)菌異位[28]。此外，EN還具有可行性較高，花費(fèi)較低的優(yōu)點(diǎn)。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，實(shí)施早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減輕代謝障礙，減少重要內(nèi)臟的并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，降低死亡率，促進(jìn)出院后功能恢復(fù)[29，30]。因此，就胃腸道功能而言，無(wú)EN禁忌癥(腸穿孔、胰腺炎、嚴(yán)重腹瀉等)的重癥TBM患兒應(yīng)盡早(24～ 48 h)使用EN[24，31]。如患兒存在EN禁忌證，3～5 d不能接受或耐受EN，有必要接受PN治療[32]。由于接受PN時(shí)，機(jī)體的自身代謝調(diào)節(jié)作用必然不可避免地受到影響，其功能無(wú)法得到全面發(fā)揮，感染、血栓、水電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥很容易發(fā)生，應(yīng)用PN時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)患兒生命體征變化，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及靜脈管道情況，及時(shí)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)支持方案。當(dāng)患兒消化道功能逐漸恢復(fù)，可耐受經(jīng)腸道營(yíng)養(yǎng)時(shí)，應(yīng)逐步減少至停用PN，聯(lián)合腸道喂養(yǎng)或經(jīng)口進(jìn)食過(guò)渡[33]。

5 結(jié)語(yǔ)

TBM與兒童營(yíng)養(yǎng)不良呈一種雙向關(guān)系，機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后可引起或加重兒童營(yíng)養(yǎng)不良，而營(yíng)養(yǎng)不良亦可增加兒童罹患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良還可提高結(jié)核并發(fā)癥的發(fā)生率，促進(jìn)疾病進(jìn)展，導(dǎo)致疾病恢復(fù)緩慢，治療效果不佳，對(duì)患兒預(yù)后造成不良影響。因此，在臨床工作中，對(duì)TBM患兒除規(guī)范使用抗結(jié)核藥物治療外，需常規(guī)對(duì)TBM患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估，重視充分、均衡的營(yíng)養(yǎng)支持在綜合治療中的作用。