孫小蘭(綜述)，(審校)

(江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

格林巴利綜合征(GBS)是一種常見的急性自身免疫性多發(fā)性周圍神經(jīng)疾病，表現(xiàn)為急性感染后，對(duì)稱性、弛緩性肢體癱瘓，感覺減退相對(duì)較輕，腱反射減弱或消失，腦脊液蛋白-細(xì)胞分離。多數(shù)患兒病前l(fā)～3周有呼吸道、胃腸道等感染癥狀或疫苗接種史，癥狀多在2周左右達(dá)到高峰，是一種單時(shí)相自限性疾病。臨床電生理分型分為經(jīng)典型和變異型。經(jīng)典型的治療方法包括靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和血漿置換(PE)。GBS可發(fā)生于任何年齡、任何季節(jié)。自從脊髓灰質(zhì)炎被消滅以來，GBS已成為引起兒童弛緩性癱瘓的最常見的原因，同時(shí)也是神經(jīng)系統(tǒng)危重急癥之一。多年來，該病一直是小兒神經(jīng)科醫(yī)生和神經(jīng)電生理、神經(jīng)免疫等專業(yè)學(xué)者的研究熱點(diǎn)。筆者就兒童GBS的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 流行病學(xué)

目前，流行病學(xué)調(diào)查顯示,全球GBS的年發(fā)病率為0.6/10萬(wàn)人～1.9/10萬(wàn)人[1],兒童發(fā)病率為0.34/10萬(wàn)人～1.34/10萬(wàn)人[2]。絕大多數(shù)格GBS表現(xiàn)為單向性，僅1%～6%的病例為復(fù)發(fā)性格林巴利綜合征(RGBS),但RGBS罕見于兒童病例[3]。發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率高于發(fā)達(dá)國(guó)家，GBS可見于任何年齡，男女比例約1.5:1，發(fā)病季節(jié)無(wú)明顯差異，且發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高[4],年齡每增加10歲，發(fā)病率上升20%。GBS亞型分布具有一定的地域性，如北美和歐洲以急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病(AIDP)型為主，亞洲國(guó)家則以急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病(AMAN)型居多。我國(guó)的GBS發(fā)病率為0.66/10萬(wàn)人[5]，以兒童和青壯年為主。春夏和夏秋之交相對(duì)高發(fā)，AMAN所占比例稍高[6]。積極治療后，成人的GBS高達(dá)20%～38%的致殘率及5%的死亡率[7]，而兒童GBS的致殘率為5%，死亡率為1%～2%[8]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 病因

GBS的確切病因目前還不完全清楚，約60%～75%的GBS患兒病前6周內(nèi)有前驅(qū)感染史[9-10]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多種病原可引起本病，其中空腸彎曲菌(CJ)被認(rèn)為是GBS最常見的前驅(qū)感染病原體[11]，但并不是所有CJ都會(huì)導(dǎo)致GBS，只有存在與人體周圍神經(jīng)上的神經(jīng)節(jié)苷脂化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的脂寡糖成分的亞型才會(huì)致病。Thr51基因變異亞型的CJ與GBS的發(fā)生密切相關(guān)，而Miller Fisher綜合征(MFS)則與Asn51基因變異亞型有關(guān)[12]。有研究[6，12-13]證實(shí)，GBS的發(fā)病與GBS前驅(qū)感染相關(guān)的病原體包括巨細(xì)胞病毒、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、肺炎支原體、乙型肝炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、風(fēng)疹病毒、幽門螺桿菌、流感嗜血桿菌、戊型肝炎病毒、軍團(tuán)菌、布氏桿菌、肺吸蟲、寨卡病毒、登革病毒等有關(guān)。除感染因素外，也有文獻(xiàn)[10，14]報(bào)道GBS的發(fā)病與外傷、器官移植、人類白細(xì)胞抗原、疫苗接種、腫瘤、遺傳、手術(shù)等因素有關(guān)。曾經(jīng)有文獻(xiàn)[10，12，15]報(bào)道過的疫苗包括甲型流感(H1N1)疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗、腦膜炎球菌疫苗、白喉破傷風(fēng)疫苗、黃熱病毒疫苗及四價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗等,但GBS與疫苗接種間的關(guān)系至今尚未明了。相反，最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示免疫接種引發(fā)GBS的風(fēng)險(xiǎn)極低[16]，故部分歐洲國(guó)家學(xué)者[17]認(rèn)為，對(duì)于有GBS病史的患兒，只要其診斷GBS 3個(gè)月以上或并不是在接種疫苗后短時(shí)間內(nèi)患GBS，接種疫苗是安全的。

2.2 發(fā)病機(jī)制

自20世紀(jì)90年代以來，免疫學(xué)機(jī)制(分子模擬機(jī)制)一直是研究的熱點(diǎn)，目前被認(rèn)為是導(dǎo)致GBS發(fā)病的最主要機(jī)制[18]，此學(xué)說認(rèn)為病原體某些組分與周圍神經(jīng)某些成分的結(jié)構(gòu)相似。人體在感染病原體后，病原體會(huì)刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體發(fā)生免疫應(yīng)答。機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯(cuò)誤識(shí)別,自身免疫性細(xì)胞和自身抗體對(duì)正常的周圍神經(jīng)組分進(jìn)行免疫攻擊,致周圍神經(jīng)脫髓鞘。細(xì)胞免疫與體液免疫均參與該免疫應(yīng)答過程，不同類型的GBS可識(shí)別不同部位的神經(jīng)組織靶位,表現(xiàn)為不同的神經(jīng)功能缺失，從而導(dǎo)致GBS的不同亞型。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)、雙唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂1a(GD1a)、三唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂1a(GT1a)和四唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂1b(GQ1b)是4種神經(jīng)節(jié)苷脂，它們?cè)谕僖核釘?shù)量和位置方面有所不同，其中抗GM1和抗GD1a抗體與AMAN有關(guān)，抗GT1a、抗GQ1b抗體與MFS、Bickerstaff腦干腦炎(BBE)有關(guān)。有研究[19]表明，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞所分泌的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-17、IL-23和IL-27等參與了GBS的發(fā)病過程。

3 病理分型及臨床特點(diǎn)

GBS最早由LANDRY于1859年描述，于1916年由GUILLAIN等正式提出。隨著研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一系列類似GBS局部癥狀的疾病，該類疾病臨床癥狀多有重疊，多伴有CJ前驅(qū)感染或伴血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)陽(yáng)性：因此，有研究[20]將其歸納為GBS變異型，將以往提出的GBS稱為GBS經(jīng)典型，二者構(gòu)成一個(gè)病因和病理生理相關(guān)聯(lián)的疾病譜系，即GBS譜系疾病。GBS經(jīng)典型包括AIDP和AMAN，GBS變異型包括急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索性神經(jīng)病(AMSAN)、急性泛自主神經(jīng)病和急性感覺神經(jīng)病(ASN)、頸-咽-臂型、MFS、Bickerstaff腦干腦炎(BBE)、多顱神經(jīng)炎(PCN)和雙側(cè)面部癱瘓型(BFP)[2，21-22]。GBS經(jīng)典型主要臨床特點(diǎn)為以雙下肢或上肢對(duì)稱性遲緩性肌無(wú)力為主，病程發(fā)展呈單相性，病情多在2周內(nèi)達(dá)到高峰。AIDP與AMAN臨床表現(xiàn)無(wú)差異，主要區(qū)別是病理特點(diǎn)，AIDP的主要病理特點(diǎn)表現(xiàn)為周圍神經(jīng)根、神經(jīng)干急性水腫，多灶性、節(jié)段性髓鞘脫失，血管周神經(jīng)束內(nèi)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，嚴(yán)重者除節(jié)段性脫髓鞘外，還伴有軸索變性，而AMAN則以軸索變性壞死為突出表現(xiàn)，髓鞘病變相對(duì)較輕。MFS主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、反射消失或者降低，不伴肢體無(wú)力及嗜睡。BBE主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、錐體束征、巴氏征陽(yáng)性、長(zhǎng)期感覺障礙。急性泛自主神經(jīng)病主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)前及節(jié)后自主神經(jīng)功能障礙，可有竇性心動(dòng)過速，偶有心動(dòng)過緩、心律不齊、體位性低血壓，甚至神經(jīng)性肺水腫、出汗等。ASN主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)受累，感覺性共濟(jì)失調(diào)，廣泛對(duì)稱性肢體麻木疼痛。AMSAN運(yùn)動(dòng)障礙類似AMAN型，伴有感覺障礙。頸-咽-臂型主要表現(xiàn)為急性口咽肌、頸部、肩部肌肉無(wú)力，3%可表現(xiàn)為眼瞼下垂、面咽頸肌無(wú)力，并可發(fā)展至上肢，下肢不受累，腱反射正常，罕見副交感運(yùn)動(dòng)型也可影響下肢，表現(xiàn)為類似急性脊髓病變樣反射消失或背痛[23]。PCN以眼肌和咽喉肌無(wú)力為主要表現(xiàn)，無(wú)肢體無(wú)力或共濟(jì)失調(diào)。BFP主要表現(xiàn)為快速進(jìn)展性雙側(cè)面部無(wú)力，無(wú)共濟(jì)失調(diào)及肢體無(wú)力。無(wú)脫髓鞘和軸索病變型，抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體檢測(cè)一般陰性[22]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

由ASBURY等[24]在1990年最早提出了GBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1990年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)對(duì)GBS的診斷進(jìn)行了修訂和完善；2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)肌肉病學(xué)組等[25]發(fā)布了《中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南》；2014年，WAKERLEY等[23]在Nature Review of Neurology雜志上發(fā)表了新的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)，新標(biāo)準(zhǔn)仍沿用臨床核心特征和支持特征的表述，新標(biāo)準(zhǔn)提出GBS疾病譜所有疾病核心特征為肢體和腦神經(jīng)支配肌肉的對(duì)稱性無(wú)力以及單時(shí)相病程(4周內(nèi)達(dá)到高峰期)，支持特征為病前感染癥狀、無(wú)力或之前有遠(yuǎn)端感覺異常、腦脊液蛋白細(xì)胞分離；典型GBS核心特征為四肢無(wú)力和腱反射喪失/減低，咽頸臂型核心特征為口咽、頸部和上肢無(wú)力以及上肢腱反射喪失/減低，不伴下肢無(wú)力；截癱型GBS核心特征為下肢無(wú)力和下肢腱反射喪失/減低，不伴上肢無(wú)力，雙側(cè)面神經(jīng)麻痹伴遠(yuǎn)端感覺異常型核心特征為面神經(jīng)麻痹和肢體腱反射喪失/減低，不伴眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和肢體無(wú)力。上述分型的支持特征均為周圍神經(jīng)病的電生理證據(jù)，其中咽頸臂型支持特征還包括檢測(cè)到抗GT1a或抗GQ1b的IgG類抗體；MFS核心特征為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射喪失/減低，不伴肢體無(wú)力和嗜睡；BBE核心特征為嗜睡、眼外肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)不伴肢體無(wú)力，兩者的支持特征均為支持特征為檢測(cè)到抗GQ1b的IgG類抗體。

5 治療

目前，我國(guó)對(duì)確診GBS病例的治療方法已較為統(tǒng)一[25]，主要包括免疫治療和支持治療。免疫治療，主要是清除自身免疫性抗體和補(bǔ)體，抑制局部免疫損傷并促進(jìn)疾病的恢復(fù)；支持治療主要是針對(duì)臨床癥狀給予呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持、疼痛治療、康復(fù)治療以及抗感染、預(yù)防血栓等。

5.1 免疫治療

PE于1978年由BRETTLE等[26]最早用于治療GBS病例，其作用機(jī)制是非特異性地清除患兒血液循環(huán)中致病性的抗體、淋巴因子、炎癥介質(zhì)，促進(jìn)免疫球蛋白的平衡，恢復(fù)淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞功能，減輕免疫反應(yīng)對(duì)自身的損害作用。PE最佳使用時(shí)間是在發(fā)病4周內(nèi)開始，尤其在1周內(nèi)開始使用效果更佳，但少數(shù)患兒發(fā)病30 d后開始PE治療仍可獲益[27]。用量及最佳次數(shù)目前尚無(wú)定論，應(yīng)用最多的是2周內(nèi)給予5次PE治療[1]，用量為50 mL·kg-1，總量達(dá)到250 mL·kg-1，每日或隔天1次。2010年，《中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南》[25]中提出：每次血漿交換量為30～50 mL·kg-1·d-1，在1～2周內(nèi)進(jìn)行3～5次。PE的禁忌證主要包括感染、心律失常、心功能不全、血液系統(tǒng)疾病、血壓不穩(wěn)定及嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重肝腎功能衰竭等；并發(fā)癥為中心導(dǎo)管導(dǎo)致氣胸、靜脈穿刺導(dǎo)致的出血、敗血癥、寒戰(zhàn)及瘙癢等過敏反應(yīng)及頭昏、頭痛、低血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，低血鈣等電解質(zhì)紊亂和凝血異常等。故PE時(shí)，需監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、出入液體量以及凝血參數(shù)。近年來，有學(xué)者[28]用白蛋白替代血漿用于PE的研究，但確切療效有待于臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。成人GBS選擇PE治療較多，而對(duì)兒童GBS采用PE治療不易操作實(shí)施，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不多，部分可出現(xiàn)低體溫、低血壓、惡心嘔吐、感染、出血及鈣離子丟失所致口周麻木等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用較少，對(duì)兒童GBS采用PE治療需要更多的臨床實(shí)踐。近年來，免疫吸附療法(IA)逐漸應(yīng)用于血液透析療法中，該技術(shù)主要是通過體外循環(huán)，通過抗原-抗體免疫反應(yīng)，利用吸附材料除去血漿中與免疫有關(guān)的致病因子，不同分子段的致病因子選擇不同的吸附罐，與PE相比，清除效果更好，也更安全，不需要補(bǔ)充血漿，但費(fèi)用更昂貴，目前還沒有IA應(yīng)用于GBS的報(bào)道。

IVIG最早于1989年用于GBS治療。由于IVIG療效確切，較PE安全、簡(jiǎn)單易行，已逐漸取代PE成為首選治療，且在兒童GBS應(yīng)用更廣。推薦劑量：0.4 g·kg-1·d-1，連續(xù)靜脈滴注5 d，在起病2周內(nèi)應(yīng)用效果比較明顯[29]，其機(jī)制主要是抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘作用。對(duì)于重癥GBS患兒，經(jīng)IVIG治療后，若病情仍無(wú)改善，甚至惡化進(jìn)展，可以繼續(xù)行第2療程治療，甚至第3療程的治療[28]；但是，對(duì)于尚可行動(dòng)的GBS患兒以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征出現(xiàn)已超過2周的GBS患兒，應(yīng)用IVIG靜脈滴注療法也存在著一定的爭(zhēng)議。癥狀輕微者或MFS患兒是否適宜接受IVIG還不清楚[5]。IVIG副作用較少且輕微，可有頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、輕度低血壓或高血壓、肝腎功能異常及輕度關(guān)節(jié)痛等[30]。通常減慢滴速或暫停輸注癥狀即可消失。約10%的患兒在IVIG治療后罹患化學(xué)性腦膜炎[3]。

糖皮質(zhì)激素最早于1952年開始用于GBS的治療，其確切療效一直未被證實(shí)。近年來，國(guó)外采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，證明糖皮質(zhì)激素療效未見優(yōu)于一般治療[28]，且可能有較多的并發(fā)癥，現(xiàn)已不主張應(yīng)用。2015年，WANG等[31]利用軸索型GBS模型研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過抑制巨噬細(xì)胞向周圍神經(jīng)中的遷移，影響后者對(duì)損傷軸索的清除，從而延遲損傷后的軸索再生，這可能是糖皮質(zhì)激素治療GBS無(wú)效的原因。

近年來，有研究[32]表明，萘莫司他、依庫(kù)麗單抗等補(bǔ)體抑制劑在其他免疫性疾病治療有效，在MFS的動(dòng)物模型中也已被證明是有效的，但尚未應(yīng)用于臨床治療GBS，其療效尚需進(jìn)一步評(píng)估。WANG等[33]研究發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞(DCs)參與了GBS的發(fā)病，以DCs為基礎(chǔ)的免疫治療雖然尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但現(xiàn)有的研究結(jié)果提示DCs在GBS的臨床治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。ZHANG等[34]研究認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素可加快神經(jīng)再生,但尚未做過臨床控制實(shí)驗(yàn)。GAO等[35]研究發(fā)現(xiàn)，葉酸參與了GBS的發(fā)病，補(bǔ)充葉酸有助于GBS患兒的恢復(fù)。也有學(xué)者[36]應(yīng)用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤治療重癥GBS，取得一定的療效，但易發(fā)生骨髓抑制和肝功能損害等副作用，故未能推廣應(yīng)用。

5.2 一般治療

對(duì)合并胃腸道空腸彎曲菌(CJ)感染者,可用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療；合并呼吸肌麻痹，如果潮氣量<10 mL·kg-1，應(yīng)及時(shí)給予吸氧、插管或氣管切開，呼吸機(jī)輔助呼吸，加強(qiáng)氣道護(hù)理，預(yù)防肺部感染；合并有吞咽困難和飲水嗆咳,需給予鼻飼營(yíng)養(yǎng)；合并有消化道出血或胃腸麻痹者,則給予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；合并有自主神經(jīng)功能障礙,如高血壓、體位性低血壓、心律失常等,重癥患者給予連續(xù)心電監(jiān)護(hù)，其竇性心動(dòng)過速常見,嚴(yán)重心臟阻滯及竇性停搏少見，發(fā)生時(shí)可立即植入臨時(shí)性心內(nèi)起搏器。

對(duì)合并有明顯疼痛的GBS患兒采用卡馬西平和加巴噴丁治療被認(rèn)為有效，可顯著減輕疼痛；對(duì)于嚴(yán)重、劇烈疼痛，其他止痛方法效果不佳時(shí)可給予阿片類藥物如嗎啡；合并嚴(yán)重失眠者可用鎮(zhèn)靜類藥物；合并焦慮、抑郁的患兒可選用三環(huán)類抗抑郁藥物[37]。

GBS的康復(fù)治療，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科的綜合治療的原則[17]。多學(xué)科康復(fù)是以患兒為中心、以功能為導(dǎo)向、具有時(shí)間依賴性的，并轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會(huì)模式的治療方式，最終使患兒獲得最大的功能活動(dòng)和參與能力。有研究[38]發(fā)現(xiàn)，理療及運(yùn)動(dòng)療法、作業(yè)療法能有效緩解運(yùn)動(dòng)障礙,彈力襪的使用以及生物反饋治療和直立床的使用可以早期預(yù)防自主神經(jīng)功能障礙，早期心理干預(yù)可以幫助伴有焦慮、抑郁的患兒康復(fù)。

6 小結(jié)與展望

GBS是小兒神經(jīng)科常見的急危重癥疾病，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康，及時(shí)正確的識(shí)別和積極有效的治療對(duì)于患兒的預(yù)后至關(guān)重要。隨著近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的不斷進(jìn)展,越來越多的臨床特點(diǎn)、生物標(biāo)志物及肌電圖表現(xiàn)被證實(shí)是與GBS預(yù)后相關(guān)；但是，由于各種各樣的限制,大部分的預(yù)測(cè)指標(biāo)都距離指導(dǎo)臨床工作存在距離，還需要進(jìn)一步的深入研究。GBS的發(fā)病機(jī)制以及治療方法的研究都取得了一些進(jìn)展，PE和丙種球蛋白沖擊仍為一線的治療方法，但仍有5%的致殘率，1%～2%的死亡率，如何進(jìn)一步降低致殘率和死亡率，仍是目前小兒神經(jīng)科醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，研究的關(guān)鍵是根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制、GBS的分型和病情的嚴(yán)重程度采取個(gè)體化的治療方案，以期取得更好的轉(zhuǎn)歸，減少病死率和致殘率，幫助更多的GBS患兒恢復(fù)健康。