付立娜，王珺，蔡成森，陳文靖

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstrucotive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆且呈進(jìn)行性發(fā)展，是目前全球范圍內(nèi)第四大死亡原因［1-2］。病理生理學(xué)研究表明，COPD 穩(wěn)定期主要以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，近年來(lái)研究表明COPD 患者炎性反應(yīng)還與嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）有關(guān)［3］。2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）明確指出，血EOS 可作為指導(dǎo)COPD 患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）的生物標(biāo)志物［4］。筆者通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)主要綜述了EOS 與COPD 患者激素治療及預(yù)后的關(guān)系，旨在提高COPD 患者治療效果及改善患者預(yù)后。

1 EOS 的生理特性

EOS 是由大量嗜酸性胞質(zhì)顆粒組成的炎性白細(xì)胞，1879年EHRLICH 注意到這種粗顆粒對(duì)酸性染料如伊紅等具有親和性，因此稱(chēng)之為EOS［5］。EOS 的核內(nèi)物質(zhì)主要包括堿性蛋白（basic protein，MBP）、形成基質(zhì)的嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（eosinl basic protein，ECP）、嗜酸粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶（eosinl peroxidase，EPO）及嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源神經(jīng)毒素（eosinophil derived neurotoxin，EDN）4 種蛋白顆粒，這些顆粒對(duì)組織具有毒性，在分泌過(guò)程中可引起組織損傷及功能障礙［6］。粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和白介素13（IL-3）、白介素5（IL-5）等細(xì)胞因子作為啟動(dòng)劑可將EOS 從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌磻?yīng)狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞因子生成、脫顆粒及趨化反應(yīng)［7-8］。EOS 是白細(xì)胞家族成員，是由骨髓CD34+祖細(xì)胞分化而來(lái)。哮喘等過(guò)敏性疾病發(fā)病過(guò)程中骨髓CD34+祖細(xì)胞CC 趨化因子受體3（CC chemokine receptor 3，CCR3）上調(diào)可引起EOS 增多并向病灶內(nèi)趨化［9］。

2 EOS 趨化因子Eotaxin

趨化因子是近年發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)結(jié)構(gòu)高度同源并具有多種生物活性的小分子蛋白，分子量為8～10 kD，對(duì)白細(xì)胞具有趨化和激活作用。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同可將趨化因子分為CXC、CC、C 及CX3C 4 個(gè)亞家族，其中C 代表半胱氨酸、X 代表其他任一氨基酸。Eotaxin 是CC 趨化因子家族成員，首先從致敏豚鼠支氣管肺泡灌洗液中分離獲得，包括Eotaxin-1（CCL-11）、Eotaxin-2（CCL-16）、Eotaxin-3（CCL-24）3 個(gè)亞型［10］。Eotaxin 主要由氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生，此外平滑肌細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等多種肺組織細(xì)胞也可產(chǎn)生［11］。目前，有關(guān)EOS 與COPD 患者Eotaxin 相關(guān)性的研究報(bào)道較少，張曉軍［12］研究表明，COPD 患者血漿及誘導(dǎo)痰中Eotaxin 水平升高，提示Eotaxin 可能參與COPD 的發(fā)生，但該研究未明確Eotaxin 與EOS 的關(guān)系。徐東［13］研究結(jié)果顯示，COPD 患者誘導(dǎo)痰中EOS 百分比高于健康對(duì)照者，但兩組患者Eotaxin 水平間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析其原因可能為COPD 患者入組前無(wú)洗脫期，Eotaxin 水平受到患者所用藥物干擾。江榮林［14］研究表明，哮喘患者Eotaxin 可與IL-5 結(jié)合，且二者均可介導(dǎo)EOS 從骨髓EOS 池釋放到外周血和氣道的過(guò)程。Eotaxin 與EOS 表面CCR3 結(jié)合后促進(jìn)EOS 在組織中局限性聚集并釋放ECP 和EPO，進(jìn)而造成組織損傷［15］。但Eotaxin 在COPD 中的作用機(jī)制是否與哮喘相似尚有待基礎(chǔ)研究證實(shí)。

3 EOS 與COPD 患者激素治療的關(guān)系

既往研究表明，激素在EOS 上擴(kuò)散并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與細(xì)胞核上的激素受體結(jié)合后導(dǎo)致激素-受體復(fù)合物快速轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)改變目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程而抑制促炎蛋白的合成［1］。

3.1 痰EOS 與COPD 患者激素治療的關(guān)系 王瑩瑩等［16］將誘導(dǎo)痰涂片EOS 百分比≥3%作為EOS 陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，然后將198 例慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者分為痰EOS陽(yáng)性激素治療組（A組）、痰EOS陽(yáng)性非激素治療組（B組）、痰EOS 陰性激素治療組（C 組）、痰EOS 陰性非激素治療組（D 組），結(jié)果表明，痰EOS 陽(yáng)性患者采用激素治療最受益。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抑制炎性細(xì)胞聚集而防止炎性細(xì)胞活化，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)，而誘導(dǎo)痰EOS 可對(duì)COPD 患者進(jìn)行簡(jiǎn)單分層并指導(dǎo)患者激素治療［17］。李振華等［18］也是將痰EOS百分比≥3%作為截點(diǎn)將COPD 患者分為A 組（EOS 百分比≥3%）和B 組（EOS 百分比＜3%），結(jié)果顯示，采用激素治療后兩組患者EOS 計(jì)數(shù)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后A 組患者呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）低于治療前，第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）高于治療前；但B 組患者治療后FeNO 和FEV1%與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示痰EOS 百分比≥3%的COPD 患者激素治療效果確切，究其原因可能如下：EOS 參與炎性反應(yīng)及氣道阻塞過(guò)程，而糖皮質(zhì)激素能導(dǎo)致EOS 凋亡，降低痰EOS 百分比，進(jìn)一步減輕EOS 所致的炎性反應(yīng)、氣道阻塞。同時(shí)也提示FeNO 可作為評(píng)估EOS 百分比升高的COPD 患者激素治療效果的臨床指標(biāo)［19］。

3.2 血EOS 與COPD 患者激素治療的關(guān)系 金曉晴等［20］研究表明，外周血EOS 百分比＞2%的AECOPD 患者對(duì)激素反應(yīng)良好，且能降低患者肺炎發(fā)生率。VEDEL-KROGH 等［21］研究表明，血EOS 計(jì)數(shù)與COPD 患者病情惡化率及對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇的反應(yīng)有關(guān)，其中EOS 計(jì)數(shù)≥0.34×109/L 的COPD 患者肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。曹娟［22］研究結(jié)果顯示，血EOS 百分比≥2%的AECOPD 患者綜合治療5 d 后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)〔動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）〕改善更明顯，與吳艷等［23］研究結(jié)果相一致。另一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)ISOLDE 研究事后分析發(fā)現(xiàn)，血EOS 百分比≥2%的COPD患者采用ICS 治療后第一秒用力呼氣容積（FEV1）下降速度減慢［24］。

綜上所述，大多數(shù)研究者傾向于以痰EOS 百分比為3%及血EOS 百分比為2%作為截點(diǎn)來(lái)指導(dǎo)COPD 患者進(jìn)行激素治療，但其具體效果尚存在爭(zhēng)議，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 EOS 與COPD 患者預(yù)后的關(guān)系

尚曉霞等［25］研究表明，血EOS百分比≤2% 的AECOPD 患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）較低、住院時(shí)間較短、出院后1年病死率較低，提示血EOS 百分比升高預(yù)示COPD 患者存在急性加重風(fēng)險(xiǎn)，而外周血EOS 百分比可作為判斷COPD 患者預(yù)后的臨床指標(biāo)。劉志剛［26］研究結(jié)果顯示，血清EOS 百分比≤2%的AECOPD 患者C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平和住院期間病死率低于血清EOS 百分比＞2%患者，住院時(shí)間短于血清EOS 百分比＞2%患者，與鄭春明等［27］研究結(jié)果相一致。ZENG 等［28］分別將外周血EOS 百分比≥2%或≥3%作為嗜酸粒細(xì)胞增多癥判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，無(wú)論哪種判定標(biāo)準(zhǔn)，嗜酸粒細(xì)胞增多癥與非嗜酸粒細(xì)胞增多癥患者GOLD 分級(jí)、肺功能指標(biāo)、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難量表（mMRC）評(píng)分、抗生素使用率、全身炎性反應(yīng)、住院時(shí)間及總住院費(fèi)用間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但嗜酸粒細(xì)胞增多癥患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及超敏C反應(yīng)蛋白水平均低于非嗜酸粒細(xì)胞增多癥患者。

5 小結(jié)

EOS 趨化因子Eotaxin 在過(guò)敏性哮喘及COPD 炎性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，EOS 增加與COPD 患者肺功能下降和急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［29-30］，但目前有關(guān)EOS 增多的定義及EOS 作為生物標(biāo)志物的最佳截?cái)嘀瞪形催_(dá)成一致認(rèn)識(shí)。此外，EOS炎性反應(yīng)在COPD發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的作用仍不清楚，未來(lái)仍需要對(duì)EOS 增加的COPD 患者進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性研究以明確其發(fā)病機(jī)制，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥及改善患者預(yù)后。