王 蓮, 張自輝，蔣 獻

玫瑰痤瘡是皮膚科常見的慢性、炎癥性疾病，臨床表現為暫時性/持久性面部潮紅、丘疹、膿皰、毛細血管擴張甚至增生肥厚等。根據不同的臨床表現，主要分為4種類型，Ⅰ型：紅斑毛細血管型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）；Ⅱ型：丘疹膿皰型玫瑰痤瘡（papulopustular rosacea，PPR）；Ⅲ型：肥厚型玫瑰痤瘡（phymatous rosacea，PHR）；Ⅳ型：眼型玫瑰痤瘡（ocular rosacea，OR）。少見的為肉芽腫性玫瑰痤瘡。

由于玫瑰痤瘡臨床表現多樣性，易與尋常性痤瘡、面部脂溢性皮炎以及面部糖皮質激素依賴性皮炎混淆[1,2]。尋常性痤瘡主要與毛囊皮脂腺導管角化異常、皮脂大量分泌、痤瘡丙酸桿菌增殖及性激素水平有關，皮損主要表現為粉刺、丘疹、膿皰、囊腫等，組織病理示毛囊口擴張伴角化物質，毛囊周圍有淋巴細胞、中性粒細胞浸潤。面部脂溢性皮炎發(fā)病常與馬拉色菌的定植、皮脂分泌過多、遺傳易感性相關，出現面部紅斑、油膩性鱗屑，組織病理可見角化過度伴角化不全，棘細胞間水腫，毛囊口附近覆蓋灶性鱗屑痂，真皮淺層小血管擴張，周圍有混合的炎性細胞浸潤。面部糖皮質激素依賴性皮炎是由于長期外用糖皮質激素引起的皮膚炎癥，臨床上可出現面部潮紅、皮膚變薄、毛細血管擴張、丘疹、膿皰，伴灼熱、緊繃、干燥等不適，組織病理可見毛細血管擴張、炎性細胞浸潤。因此了解玫瑰痤瘡發(fā)病機制，可為玫瑰痤瘡的正確診斷及治療提供依據。玫瑰痤瘡發(fā)病機制和誘發(fā)因素復雜，目前并不完全明確。公認的是具有遺傳背景的個體，在外界刺激因素下，神經血管功能失調、先天免疫及獲得性免疫紊亂共同參與導致。本文對其發(fā)病機制作一綜述。

1 遺傳因素

目前研究均發(fā)現遺傳在玫瑰痤瘡中可能起一定作用。Abram等[3]和Steinhoff等[4]進行的回顧性研究發(fā)現玫瑰痤瘡患者的家庭成員中，出現玫瑰痤瘡的幾率高達4倍以上。Chang等[5]通過全基因組關聯研究，發(fā)現Ⅱ類主要組織相容性復合體（histocompatibility complex class Ⅱ，HLA Ⅱ）在玫瑰痤瘡中起重要作用，包括HLA-DRB1、HLADQB1、HLA-DQA1和rs763035。Yazici等[6]發(fā)現編碼谷胱甘肽-S-轉移酶的mu基因家族純合基因缺失（glutathione-S-transferases mu1 null genotype，GSTM1）和編碼谷胱甘肽-S-轉移酶的θ基因家族純合基因缺失（glutathione-S-transferases theta1 null genotype，GSTT1）與玫瑰痤瘡有重要相關性。Toll樣受體 2（Toll-like receptor-2，TLR2）基因位于4q32，與位于4q25的速激肽受體3（tachykinins receptors 3，TACR3）基因毗鄰，研究報道TACR3基因多態(tài)性可能會引起TLR2表達增加，從而上調激肽釋放酶5 （kallikrein5，KLK5），參與PPR的形成[7]。Karpouzis等[8]分別對128例玫瑰痤瘡患者和121例正常人群進行基因分型，發(fā)現攜帶TACR3 rs3733631 G等位基因的男性患者可能易患PPR。此外，編碼核苷酸結合寡聚化結構域2（nucleotide-binding oligomerization domain 2，NOD2）蛋白的基因發(fā)生突變，可能與兒童肉芽腫性玫瑰痤瘡相關，該突變基因參與末端半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶蛋白結構域家族的形成，后者參與了Toll樣受體轉導的炎癥刺激反應[9]。

2 誘發(fā)因素

紫外線（ultraviolet，UV）照射后，可以促進活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，ROS可以導致膠原降解并且直接損傷面部毛囊。UV還可激活角質形成細胞中的維生素D，后者可促進抗菌肽的大量釋放[10]。此外，UV和溫度的改變可以激活感覺神經，出現灼熱不適感。暴露于中波紫外線（ultraviolet B，UVB）后，人角質形成細胞中誘導型和內皮型一氧化氮合成酶活性均增加，該合成酶可以上調基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達，抑制真皮基質成分如膠原蛋白的合成，并且可以促進血管擴張，從而參與玫瑰痤瘡的形成?？诜返馔庥锰瞧べ|激素，均可以引起玫瑰痤瘡樣的皮損，煙酸可以刺激玫瑰痤瘡患者潮紅反應[11]。進食辛辣刺激食物、乙醇攝入、精神壓力或運動后，也可激活離子通道如瞬時受體電位辣椒素受體1 （transient receptor potential ion channels of vanilloid type1，TRPV1），從而參與神經血管功能調節(jié)[12]。組織損傷以及不恰當使用化妝品等外源性因素[13]，可能損傷先天免疫系統和表皮屏障，進一步刺激抗菌肽、ROS等的釋放，誘發(fā)玫瑰痤瘡。

3 微生物菌群

毛囊蠕形螨（demodex folliculorum，DF）為人毛囊皮脂腺部位的正常腐生寄生生物，可作為誘因或充當其他微生物的儲藏室而參與玫瑰痤瘡的發(fā)生，尤其是PPR[14]。Turgut Erdemir等[15]運用共聚焦反射顯微鏡檢測7例PPR患者，與對照組比較，發(fā)現DF數量異常升高，DF釋放甲殼素，可激活TLR2，從而參與玫瑰痤瘡的形成。Lacey等[16]從1例PPR患者DF中，分離出奧氏芽孢桿菌（Bacillus oleronius，B. oleronius），后者為具有革蘭陽性芽孢桿菌細胞壁成分的革蘭陰性菌。研究發(fā)現已經死亡的DF釋放B. oleronius蛋白后，可能會導致中性粒細胞聚集以及附近皮脂腺單位的活化[17]，甚至對OR患者的角膜造成損傷[18]。表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，S. epidermidis） 是健康人皮膚中最常見的共生菌，TLR-2識別S. epidermidis抗原后，促進抗菌肽的大量產生，尤其是抗菌肽37（37-amino acid C-terminal anti-microbial peptide, LL-37），可進一步放大炎癥反應。Whitfeld 等[19]從15例PPR患者皮損取出膿皰并進行培養(yǎng)，其中13例患者分離出S.epidermidis，而對照組未見S. epidermidis生長，提示S. epidermidis可能參與了PPR的形成。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是一種厭氧性革蘭陰性螺旋形的細菌，定植在胃黏膜，通過釋放各種細菌性和宿主依賴性的細胞毒性物質，引起強烈的炎癥反應。Szlachcic[20]分別對60例并發(fā)腸道癥狀的玫瑰痤瘡患者，和僅有腸道癥狀的患者進行檢測，發(fā)現前者HP存在率高于僅有腸道癥狀的患者，清除HP治療后，玫瑰痤瘡癥狀有所改善。Drago 等[21]發(fā)現玫瑰痤瘡患者中，小腸腸道細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）明顯高于正常對照組，在接受利福昔明治療，消除SIBO后，玫瑰痤瘡患者皮損得到明顯緩解，而玫瑰痤瘡患者SIBO檢測陰性的患者，在接受抗生素治療后，皮損并沒有任何改善。究竟是微生物菌群失調誘發(fā)玫瑰痤瘡，還是玫瑰痤瘡改變了皮膚微環(huán)境，從而導致微生物菌群失調，仍需要進一步研究。

4 先天性免疫

在玫瑰痤瘡中，血管內皮細胞能表達選擇素和細胞黏附分子的能力，促使白細胞向炎癥部位募集，角質形成細胞通過釋放細胞因子、趨化因子、生長因子、金屬蛋白酶、蛋白酶、調節(jié)整合素、緊密連接蛋白和閉合蛋白的表達，參與玫瑰痤瘡炎癥和纖維化過程。而成纖維細胞在玫瑰痤瘡早期被激活，其數量與肥大細胞數量增加有很好的相關性，后者可以調節(jié)成纖維細胞的功能和調節(jié)纖維化，在PHR中起重要作用。此外，肥大細胞是抗菌肽的主要來源，同時也是KLK5的主要來源，后者與MMP作用后，可以選擇性裂解活動前體蛋白，從而生成LL-37[22,23]。LL-37可以轉錄活化表皮生長因子受體，促進角質形成細胞遷移，刺激血管內皮生長因子合成，參與血管舒張和血管生成[24]，還可再次激活肥大細胞，從而放大炎癥過程[25]。在玫瑰痤瘡患者中TLR2表達上調，該受體可識別病原體相關分子模式和危險相關分子模式。被激活后，一方面可以促進KLK-5表達上調，另一方面還可以作用于核因子κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）及其下游信號通路，參與玫瑰痤瘡炎癥反應[26]。

5 神經血管功能

血管舒縮不穩(wěn)定，促炎性神經肽釋放，神經受損均可導致神經功能失調。在PPR患者中，遇熱刺激后，面部表淺血管血流明顯增加。通過對玫瑰痤瘡極早期患者進行基因序列分析和逆轉錄聚合酶鏈反應（PCR），發(fā)現參與血管調節(jié)和神經源性炎癥的促炎性基因大量上調，并且伴有大量的炎性細胞浸潤。TRPV為神經炎性遞質的受體[27]，包括TRPV1-6，在玫瑰痤瘡中，前4種為研究熱點。TRPV1在血管調節(jié)和痛覺中起重要作用，在健康人群中，其活性增加可以導致短暫的潮紅和燒灼感，而在玫瑰痤瘡患者中，TRPV1極其活躍，尤其是在ETR患者皮膚中，表達TRPV1的神經纖維密度和mRNA水平增加，臨床出現持續(xù)性潮紅，皮膚發(fā)燙，出現神經源性炎癥，并伴有腫脹和炎性細胞浸潤。TRPV2參與先天免疫，炎癥及痛覺。TRPV3參與溫度感知和角質形成細胞分化。TRPV4可作為滲透感受器，促進血管擴張，并引起機械性和炎癥性痛覺過敏。Sulk等[27]發(fā)現在ETR患者中，TRPV2和TRPV3真皮免疫標志和TRPV1基因表達均明顯增加，PPR患者TRPV2和TRPV4免疫活性增加，且存在TRPV2基因表達，而在PHR患者中，TRPV3和TRPV4真皮免疫標志和TRPV1、TRPV3基因表達增加，但TRPV2免疫標志減少。Mascarenhas等[28]發(fā)現在抗菌肽誘導的玫瑰痤瘡炎癥中，TRPV4能介導肥大細胞的活性，這是由于TRPV4的表達允許更多的陽離子涌入，以便肥大細胞脫顆粒。

6 獲得性免疫

玫瑰痤瘡患者皮損含有高密度分布的CD4+T淋巴細胞，基因芯片和實時定量PCR表明玫瑰痤瘡中參與獲得性免疫的基因表達上調，以T輔助細胞1（T helper 1，Th1）和Th17細胞為主[29]，包括干擾素γ（interferon-γ，IFN- γ）和白細胞介素17（interleukin 17，IL-17）。IFN-γ可激活巨噬細胞，表明在玫瑰痤瘡中CD4+T淋巴細胞和先天性免疫網絡之間有一定聯系。IFN-γ還可誘導IL-18的產生，后者有很強的促炎活性。紅細胞分化調節(jié)因子1（erythrocyte differentiation regulator，erdr1）是一種自分泌因子，具有誘導血紅蛋白合成的作用，其在正常人表皮角質形成細胞、皮脂腺、汗腺、血管和神經中均有分布，可參與細胞存活和生長控制，在各種壓力條件下被釋放。erdr1可以負性調節(jié)IL-18， Kim等[30]發(fā)現玫瑰痤瘡患者皮損組織中，IL-18表達上調，而erdr1表達下調，通過對由LL-37注射形成的玫瑰痤瘡鼠模型皮損免疫組化分析，發(fā)現注射重組erdr1后，小鼠玫瑰痤瘡樣臨床表現明顯改善，且可以抑制浸潤的CD4+和CD8+的T淋巴細胞，以及抑制由血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導的血管生成，表明erdr1表達下調在玫瑰痤瘡發(fā)病中起到一定作用。研究發(fā)現IL-17A和IL-22可以誘導LL-37的產生，而LL-37又可促進Th1和Th2細胞分泌細胞因子，促使免疫反應持續(xù)進行[31]。此外，在ETR、PPR和PHR患者皮損中也發(fā)現顯著表達于漿細胞表面的CD79+，尤其是PHR患者[29]，提示B淋巴細胞在玫瑰痤瘡發(fā)病機制中也可能起一定作用。

7 表皮屏障功能

研究發(fā)現玫瑰痤瘡患者表皮屏障功能受損，與正常對照組比較，ETR和PPR患者面中部經表皮水分丟失增加，且乳酸反應刺激實驗呈高反應性[32]。Ni Raghallaigh等[33]納入35例活動期PPR患者和34例正常對照組，與對照組比較，PPR患者表皮水合減少，面中部區(qū)域皮膚更偏堿性，經過6周米諾環(huán)素治療后，紅斑減少，且表皮水合增加。皮膚屏障受損后，會啟動細胞因子如IL-1和IL-6的釋放，參與表皮自我修復，但修復過程中可能會促進玫瑰痤瘡樣皮炎發(fā)生，出現鱗屑和脫皮，皮膚緊繃感和燒灼感[34]。

8 小結

玫瑰痤瘡發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、外界誘發(fā)因素，微生物菌群失調，神經功能以及免疫系統紊亂等多個環(huán)節(jié)，臨床表現多樣，且不同類型常常并發(fā)或轉化，導致玫瑰痤瘡治療困難，易復發(fā)。此外，玫瑰痤瘡易與尋常痤瘡、面部脂溢性皮炎以及面部糖皮質激素依賴性皮炎混淆。通過研究玫瑰痤瘡致病機制，可為玫瑰痤瘡的診斷以及有效治療提供更多依據。