柏力萄，趙 靜，李 俊，吳 瑞，魏 璠，魏軍平

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院 北京 100053）

器官纖維化是指由于多種急慢性病變引起器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生壞死、組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）異常增多和過(guò)度沉積的病理過(guò)程[1]。臟器纖維化的持續(xù)進(jìn)展可致器官結(jié)構(gòu)破壞和功能減退[2]。實(shí)質(zhì)臟器纖維化所導(dǎo)致的臟器功能衰竭是患者致殘、死亡的主要原因之一[3]。甲狀腺纖維化是各種病因如持續(xù)性感染、自身免疫反應(yīng)、化學(xué)刺激、輻射或機(jī)械損傷等刺激下，出現(xiàn)的纖維性改變[4]，是多種甲狀腺疾病共有的病理過(guò)程。其特征是以組織的過(guò)度增生和腫大，濾泡間纖維性改變?yōu)樘攸c(diǎn)，最終可導(dǎo)致甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)破壞和功能減退。甲狀腺纖維化的常見(jiàn)類型有橋本甲狀腺炎纖維化亞型、Riedel's甲狀腺炎、亞急性肉芽腫性甲狀腺炎、良性甲狀腺腫以及惡性腫瘤。目前，全球約有3億人患有甲狀腺功能障礙[5]。甲狀腺疾病給人類健康帶來(lái)了極大危害。如果不能早期積極治療則可演變成不可逆的甲狀腺功能受損。因此，在甲狀腺纖維化的階段，能否通過(guò)有效治療阻止其病程進(jìn)展、盡可能保護(hù)甲狀腺濾泡細(xì)胞功能，是防治甲狀腺纖維化的關(guān)鍵。中醫(yī)藥在干預(yù)臟器纖維化方面開(kāi)展了大量探索并取得了豐碩成果[6]。但其研究范圍主要集中在肝、腎、心、肺等器官的纖維化上[7]。本文將從中醫(yī)藥治療甲狀腺纖維化著手來(lái)進(jìn)一步探索中醫(yī)治療甲狀腺疾病的新思路。

1 辨證論治

甲狀腺纖維化屬于中醫(yī)“癭病”范疇?！鞍`，嬰也，在頸嬰喉也?！薄墩f(shuō)文》言“嬰，頸飾也”，《釋名》載“喉下稱嬰”?！鞍`”最初泛指頸前結(jié)喉兩側(cè)腫大的一類疾病。由于甲狀腺疾病種類繁多，后世多以“癭病”概之?！秴问洗呵铩诽岢觥拜p水者，多禿與癭病?！彼宕苍健吨T病源候論》也指出：“諸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作癭病?！边@提示癭病的產(chǎn)生與水土因素有關(guān)?！吨T病源候論》記載“動(dòng)氣增患?！薄鞍`者由憂恚氣結(jié)所生?！薄度龂?guó)志·魏書(shū)》引《魏略》記載賈逵與典農(nóng)校尉“爭(zhēng)公事，不得理，乃發(fā)憤生癭?！斌w現(xiàn)出癭病的發(fā)生與情志不調(diào)氣機(jī)不暢有關(guān)?！峨s病源流犀燭·頸項(xiàng)病源流》曰：“西北方依山聚澗之民，食溪谷之水，受冷毒之氣，其間婦女，往往生結(jié)囊如癭?！敝赋鲲嬍呈д{(diào)是導(dǎo)致癭病發(fā)生的因素之一。此外，婦女經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等特殊時(shí)期的體質(zhì)變化，高碘飲食的攝入，勞倦過(guò)度損傷人體正氣等因素都能導(dǎo)致癭病的發(fā)生。甲狀腺纖維化的發(fā)病主要與稟賦不足、情志失節(jié)、感受外邪、飲食不節(jié)、水土失宜及勞倦過(guò)度等因素有關(guān)，病位在甲狀腺。由于情志不調(diào)，肝郁氣結(jié)，氣郁生痰，痰凝成瘀，或郁而化熱，邪熱傷陰，瘀熱互結(jié)；或外感邪氣，沙水瘴氣，痰濁內(nèi)生；或素體虛弱，脾腎不足，濁毒內(nèi)浸，本虛標(biāo)實(shí)。因此甲狀腺纖維化的主要病機(jī)為：郁、痰、瘀、虛。治療則以疏肝行氣、健脾補(bǔ)腎、活血化瘀、祛痰除濕、軟堅(jiān)散結(jié)為大法。肝郁氣滯者，癥見(jiàn)咽部梅核氣，頸部癭瘤，胸脅脹痛，善太息，情志抑郁易怒，女性可見(jiàn)乳房脹痛，痛經(jīng)，月經(jīng)不調(diào)，甚則閉經(jīng)，舌質(zhì)淡紅或紅，苔薄白或黃膩。治以疏肝行氣，方用逍遙散加減。脾腎兩虛者，癥見(jiàn)咽塞悶急，面色無(wú)華，少氣懶言，神疲乏力，畏寒肢冷，腰膝酸軟，多夢(mèng)，記憶減退，舌淡色暗體胖，舌苔薄白或膩濁，脈沉細(xì)或沉遲。治以健脾補(bǔ)腎，方用四君子湯合實(shí)脾飲加減。氣郁血瘀者，癥見(jiàn)頸部刺痛，入夜較甚，面色黧黑，口唇紫暗，舌暗紅，邊有瘀點(diǎn)或瘀斑，苔薄或灰白，脈澀。治以活血化瘀，方用桃仁紅花煎。痰濕阻滯者，癥見(jiàn)甲狀腺腫大質(zhì)軟或硬，或見(jiàn)腫塊觸之稍硬，咽部憋悶，喉有堵塞感，或偶胸悶脅滿，腹脹便溏，或有頸部?jī)蓚?cè)瘰疬叢生。舌苔薄白或薄膩，脈滑。治以化痰祛濕，方用參苓白術(shù)散加減。痰瘀互結(jié)者，癥見(jiàn)甲狀腺腫大，觸之堅(jiān)硬，疼痛，咽部堵塞憋悶，舌質(zhì)暗紅，苔白膩，脈弦澀或滑。治以軟堅(jiān)散結(jié)，方用鱉甲煎丸加減。

2 分期論治

甲狀腺纖維化的特征性病理改變是彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴生發(fā)中心生成、濾泡嗜酸性變性、濾泡萎縮、彌漫性濾泡破壞、纖維化、濾泡細(xì)胞再生。一些可導(dǎo)致甲狀腺纖維化的疾病，如橋本氏甲狀腺炎可依據(jù)病程進(jìn)展可分為三期[8]。早期為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)期，病理主要表現(xiàn)為甲狀腺組織內(nèi)出現(xiàn)數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞，甚至形成大小不一的淋巴濾泡及明顯的生發(fā)中心。并散在不同數(shù)量的漿細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)。甲狀腺濾泡會(huì)出現(xiàn)縮小、萎縮甚至消失，且膠質(zhì)水平也逐漸下降。超聲顯示：甲狀腺可無(wú)明顯變化或輕度腫大，甲狀腺內(nèi)散在性低回聲結(jié)節(jié)，實(shí)質(zhì)血流豐富，甚至呈“火海征”。早期炎癥反應(yīng)亢進(jìn)，患者主要表現(xiàn)為咽部不適，咽部異物感，兩脅肋脹悶不適、腹部脹滿，心煩易怒、情緒波動(dòng)明顯，善太息或眼瞼浮腫、雙下肢輕度水腫，或月經(jīng)量較少，大便干溏相兼，舌質(zhì)淡、苔薄白，脈弦細(xì)或緩。此為肝郁脾虛、痰氣交阻證，治以疏肝健脾、理氣化痰，方用半夏厚樸湯、四逆散亦或逍遙散加減。中期為濾泡萎縮期，病理見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞攻擊腺體濾泡，致使其萎縮、壞死。濾泡間出現(xiàn)不同程度的纖維組織增生，形成纖維間隔。甲狀腺不能代償而功能逐漸降低。超聲可見(jiàn)甲狀腺體積彌漫性增大，低回聲范圍擴(kuò)大，內(nèi)出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)樣強(qiáng)回聲改變，纖維樣改變明顯，血流豐富程度逐漸下降?；颊叨嘁?jiàn)頸前喉結(jié)旁腫大，咽部如窒，神疲乏力，精神萎靡，少氣懶言，頭昏沉，納差腹脹，舌暗淡，苔白膩，脈沉弦。此為脾氣虛衰，痰結(jié)血瘀證，治以益氣健脾并予以化痰祛瘀、消癭散結(jié)之品。方以補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)。后期為纖維化期，病理顯示甲狀腺濾泡及膠質(zhì)部分或全部消失，出現(xiàn)致密的透明樣的纖維組織，甲狀腺組織多被脂肪組織取代，濾泡破壞，且伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。超聲提示內(nèi)部回聲顯著降低，網(wǎng)絡(luò)樣強(qiáng)回聲更顯著。甲狀腺組織萎縮破壞嚴(yán)重，血管變細(xì)、減少，血流粘滯度增加，使血流信號(hào)明顯減少，流速明顯減低，甲狀腺功能?chē)?yán)重受損。此時(shí)患者多見(jiàn)頸部腫大或有腫塊，精神萎靡，表情淡漠，乏力，食少納呆，面目及肢體浮腫，伴腹部脹滿，畏寒肢冷，腰膝酸軟，小便清長(zhǎng)，夜尿頻多，舌淡或暗紫，苔白，脈緩。此為脾腎陽(yáng)虛、瘀血阻絡(luò)證，治以溫補(bǔ)脾腎佐以軟堅(jiān)散結(jié)。方以桂附地黃湯合真武湯為主加丹參、地龍、貝母等。

3 單味中藥及單體

根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，一些單味中藥和中藥單體具有抗甲狀腺纖維化的作用。如穿山龍、夏枯草、雷公藤、山慈菇、黃藥子、人參皂甙。穿山龍?jiān)碥帐谴┥烬堉械闹饕行С煞?，具有抗纖維化[9,10]，抗腫瘤[11]，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[12,13]等作用。穿山龍顆粒能降低橋本氏甲狀腺炎患者TPOAb和TGAb的水平，并能提高CD4+T細(xì)胞亞群數(shù)值和CD4/CD8比值，改善Th1/Th2失衡狀態(tài)，從而起到調(diào)節(jié)免疫功能，改善免疫炎性反應(yīng)的作用[14]。穿山龍治療后通過(guò)改善CD4+T淋巴細(xì)胞亞群免疫機(jī)制失衡，緩解甲狀腺局部炎性反應(yīng)，防止甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步破壞。夏枯草具有抗癌[15]、抗菌[16]和抗氧化[17]等作用。在甲狀腺疾病中，中草藥夏枯草通過(guò)Bcl-2/BaX/caspase-3信號(hào)通路促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞凋亡[15]。夏枯草片可以輔助治療氣郁痰阻型甲狀腺結(jié)節(jié)，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑，減少甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)目[18]。雷公藤多甙通過(guò)ERK1/2和p38 MAPK信號(hào)通路上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-37，發(fā)揮其抗炎作用[19]，雷公藤多苷治療甲狀腺相關(guān)眼病安全有效[20]。山慈姑能促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的凋亡，可以作為輔助藥物治療甲狀腺癌[21]。李時(shí)珍在《本草綱目》載黃藥子有“涼血降火，消癭解毒”之功。臨床上，黃藥子對(duì)于治療急性期甲亢確有較好療效[22]。人參皂甙具有抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)免疫等藥理作用[23]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，人參皂苷可以降低甲狀腺自身抗體指標(biāo)，其作用機(jī)制可能通過(guò)抑制Th1細(xì)胞功能的過(guò)度亢進(jìn)，調(diào)節(jié)免疫的途徑來(lái)保護(hù)甲狀腺組織[24]。對(duì)于脾腎不足，正氣衰憊的甲狀腺疾病患者，人參具有良好的治療作用。此外，還有很多廣譜抗纖維化的中藥可依據(jù)患者病情選用，如丹參、川芎、黃芪、冬蟲(chóng)夏草、大黃和苦參等。目前，經(jīng)藥理學(xué)研究用于臟器纖維化治療的中藥單體有黃芪甲苷、甘草總黃酮、川芎嗪、丹參酮、姜黃素、白藜蘆醇、大黃素、黃連素和白芍總苷等，這些藥物也具有治療甲狀腺纖維化的潛力。

4 中成藥

目前尚無(wú)治療甲狀腺纖維化的中成藥，但具有抗纖維化作用的中成藥有很多。大體上抗纖維化的中成藥可分為活血化瘀、益氣扶正藥、疏肝行氣、清熱解毒四大類，如柔肝沖劑、復(fù)方鱉甲軟肝片、三七注射液、黃芪丹參顆粒、六味地黃丸、大黃?蟲(chóng)丸、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、茵陳蒿湯等。臨證可根據(jù)患者病情酌情選用，以期獲得更好療效。研究表明柔肝沖劑可以降低肝纖維化患者的血清TIMP-1含量和MMP-2水平，具有抗肝纖維化作用[25-26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：復(fù)方鱉甲軟肝片具有抑制肝Kupffer細(xì)胞活化的作用，并可能通過(guò)抑制其分泌TGF-β而發(fā)揮抗纖維化的作用[27]。此外，復(fù)方鱉甲軟肝片通過(guò)減輕氧化脅迫、抑制膠原纖維增生、逆轉(zhuǎn)肝星狀細(xì)胞激活和抑制肝生長(zhǎng)因子表達(dá)起到抗大鼠肝纖維化的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明：三七注射液可能通過(guò)下調(diào)TLR1、TLR2蛋白表達(dá)的水平，同時(shí)降低C3a、C5a的水平，調(diào)節(jié)補(bǔ)體-炎癥受體系統(tǒng)，從而發(fā)揮抗腎纖維化作用[28]。黃芪丹參顆?？梢员Ｗo(hù)單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠腎小管功能，一定程度改善大鼠腎臟病理改變，其機(jī)制可能與干預(yù)Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)[29]。六味地黃丸具有抗纖維化作用，其機(jī)制可能與通過(guò)調(diào)控NF-κB及TGF-β/Smad雙信號(hào)通路，從而減輕糖尿病腎病炎癥損傷和纖維化[30]。大黃?蟲(chóng)丸加減方可通過(guò)降低FN、α-SMA的高表達(dá)，下調(diào)p38 MAPK信號(hào)通路中的pp38 MAPK、TGF-β1表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積和腎臟固有細(xì)胞損傷來(lái)改善腎間質(zhì)纖維化[31]。在博萊霉素所致小鼠肺纖維化形成的過(guò)程中，小鼠肺組織中mTOR蛋白被激活，自噬抑制，mTOR蛋白通過(guò)抑制自噬參與了肺纖維化的發(fā)病；補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)博萊霉素所致小鼠肺纖維化有一定的治療作用，其機(jī)制可能與其下調(diào)介導(dǎo)細(xì)胞自噬的mTOR蛋白表達(dá)有關(guān)[32]。研究表明：茵陳蒿湯可能通過(guò)抑制PERK、e IF2α和ATF4的活化，減少肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在膽汁淤積性肝纖維化中的促進(jìn)作用，從而發(fā)揮抗膽汁淤積性肝纖維化的作用[33]。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)人體本身的統(tǒng)一性、完整性，認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)的整體，構(gòu)成人體的各個(gè)組成部分之間在結(jié)構(gòu)上不可分割，在功能上相互協(xié)調(diào)、互為補(bǔ)充，在病理上則相互影響。這種機(jī)體自身整體性的觀點(diǎn)貫穿于中醫(yī)學(xué)的生理、病理、診法、辨證和治療等各個(gè)方面。這些抗臟器纖維化的中成藥對(duì)于抗甲狀腺纖維化同樣適用。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

在甲狀腺纖維化的治療中，始終以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為治療基礎(chǔ)。重視西醫(yī)在甲狀腺纖維化防治過(guò)程中所起到的關(guān)鍵作用。其治療的基本策略主要分為病因干預(yù)、控制早期炎癥反應(yīng)、拮抗致病因素、拮抗細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性積聚。早期積極控制感染、低碘飲食，可減輕甲狀腺持續(xù)損傷；控制甲狀腺?gòu)浡匝装Y反應(yīng)，拮抗甲狀腺自身抗體水平；抗損傷或抑制促纖維化細(xì)胞因子及其受體、抑制膠原纖維的形成并促進(jìn)基質(zhì)沉積降解。適當(dāng)選用激素、免疫抑制劑、促炎癥因子抑制劑對(duì)甲狀腺疾病進(jìn)行干預(yù)。研究表明硒酵母可通過(guò)減輕炎性反應(yīng)來(lái)促進(jìn)橋本甲狀腺炎甲狀腺功能減退患者甲狀腺功能恢復(fù)[34]。

6 展望

甲狀腺纖維化是多種甲狀腺疾病進(jìn)行性發(fā)展的共同轉(zhuǎn)歸，社會(huì)危害性大，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種因素參與其中。甲狀腺纖維化的發(fā)病以遺傳易感為基礎(chǔ)，由環(huán)境、內(nèi)源因素誘發(fā)免疫紊亂，促炎性細(xì)胞因子作用，甲狀腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞破壞而間質(zhì)增生，引起甲狀腺功能和結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致甲狀腺功能減退和（或）甲狀腺結(jié)節(jié)或癌變。疾病形成是由多種使動(dòng)因素激活各種信號(hào)通路。其治療需要探索纖維化易感因素、膳食結(jié)構(gòu)、代謝特征及其他環(huán)境因素的影響，注重細(xì)胞之間及細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞之間、信號(hào)通路之間相互調(diào)節(jié)作用。重視甲狀腺纖維化早期發(fā)現(xiàn)，積極尋找特異性標(biāo)志物：miRNA基因芯片技術(shù)及臨床結(jié)合，纖維化病變組織與正常組織對(duì)比，尋找特異性下調(diào)或上調(diào)miRNA，找出差異性表達(dá)的miRNA，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，開(kāi)展中醫(yī)特色抗甲狀腺纖維化防治研究。目前，大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明中藥抗纖維化治療確切有效，但是對(duì)抗甲狀腺纖維化的研究較少。因此，需要更加深入了解甲狀腺纖維化的機(jī)制，尋找甲狀腺纖維化的特異性靶點(diǎn)，有針對(duì)性的治療可望取得更佳療效。同時(shí)充分發(fā)揮中醫(yī)藥廣譜抗纖維化的作用，為甲狀腺纖維化的防治做出貢獻(xiàn)。