王 哲，姜麗麗，夏楊柳，劉 勇

（大連理工大學生命與醫(yī)藥學院 盤錦 124221）

尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyltransferases，UGTs)是最重要的Ⅱ相代謝酶，參與藥物的代謝解毒與內(nèi)環(huán)境的平衡過程，可催化部分內(nèi)源性物質(zhì)（膽紅素、類固醇激素、膽汁酸和脂溶性維生素等）與多種外源性物質(zhì)（藥物、化學致癌物質(zhì)、殺蟲劑和食物等）的代謝清除[1]。傳統(tǒng)上人們更關(guān)注的是基于I相代謝酶細胞色素P450酶系的藥物相互作用，而基于UGT酶的藥物相互作用，因前期臨床數(shù)據(jù)較少，且體內(nèi)的代謝更為復雜，一直為人們所忽視。隨著對UGT代謝認識的增加以及中藥在世界范圍的廣泛使用，臨床關(guān)于UGT介導的藥物相互作用報道的逐漸增多，對中藥多組分之間、中藥復方以及中藥與化學藥物之間的相互作用的研究也被越來越多人關(guān)注，本文綜述了有關(guān)中藥-藥物相互作用與UGT之間相互關(guān)系的研究進展，為今后中藥的安全、有效用藥及新藥研發(fā)提供新思路。

1 關(guān)于UGT酶

UGT為雙底物酶，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腔內(nèi)，它通過催化輔因子尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GA)向羥基、羧基或氨基轉(zhuǎn)移，得到比底物親水性更強的分子，促使其通過腎臟、膽汁或腸道清除[2]，一般認為修飾后的產(chǎn)物的活性降低。人的UGT按序列同源性分為4個家族：UGT1、UGT2、UGT3和UGT8，目前認為利用UDP-葡萄糖醛酸作為糖基供體最有效的酶是UGT1和UGT2家族的成員，而UGT3和UGT8家族對藥物代謝貢獻很小[3]。UGT1基因簇位于染色體2q37上，可編碼產(chǎn)生9種功能性UGT1A亞型：1A1、1A3-10，而1A2、1A11、1A12和1A13基因不產(chǎn)生功能蛋白。UGT2基因位于染色體4q13上，分別可編碼3個（2A1-3）及7個（2B4、2B7、2B10、2B11、2B15、2B17和2B28）功能蛋白[4]。UGT各同工酶序列的高度相似性，導致多個UGT酶亞型可催化代謝同一種藥物，這也是基于UGT酶代謝的藥物相互作用研究更為復雜的原因之一。

早期，Western-blot及RT-PCR技術(shù)被用于探索人UGT酶的組織分布情況及相對含量[5-7]，發(fā)現(xiàn)其在肝臟、小腸、腎臟、胃、肺、結(jié)腸等組織中均有表達，在肝臟和小腸中含量較高，對肝臟中UGT在mRNA水平檢測發(fā)現(xiàn)UGT2B4(45%)＞UGT2B15(13%)＞UGT2B10(11%)＞UGT2B7(7%)＞UGT1A1(7%)＞UGT1A9(6%)＞UGT1A4(5%)＞UGT1A6(5%)＞UGT2B17(1.5%)＞ UGT1A3(1.3%)[4]，4種UGT2B亞型在肝組織中的高表達與Tourancheau等[3]最新的研究結(jié)果一致。小腸中總mRNA約為肝臟的1/7[8]，其中UGT2B7(20%)＞UGT2B17(18.7%)＞UGT1A10(17.3%)＞UGT1A1(12.6%) ＞ UGT1A6(8.7%)[4]，UGT1A7、UGT1A8、UGT1A10及UGT2A1僅在肝外組織中表達[7]，UGT2B4、UGT1A4和UGT2B10在肝臟中大量存在，在小腸中不表達[8,9]。分析UGT不同亞型在藥物代謝主要組織中的表達分布對研究藥物相互作用機制起著至關(guān)重要的作用。近來采用LC-MS與LC-MS/MS技術(shù)對人類組織中UGT各個亞型單體蛋白絕對含量進行定量檢測發(fā)現(xiàn)，個體差異明顯[10,11]。UGT酶的活性受不同種屬、年齡、性別、飲食、環(huán)境、疾病等的影響，如體外實驗發(fā)現(xiàn)小型豬的肝微粒體中UGT1A1對雌二醇進行葡萄糖醛酸化的效率是人和猴子的14-17倍[12,13]，15歲以上青少年肝組織中UGT1A6和UGT2B17的活性是幼齡兒童的2倍以上[14]，男性的UGT2B17活性是女性的2.6倍[15]，肝、腎、腸癌組織UGT1A總表達量較正常組織明顯下降[3]。UGT酶在體內(nèi)表達的多樣化為研究其引起的藥物相互作用帶來了一定的困難，但更加說明了深入研究UGT在中藥-藥物相互作用研究中的重要性和迫切性。

2 UGT酶介導的中藥-藥物相互作用

隨著基于UGT酶代謝藥物的應用增多以及中藥在世界范圍的廣泛使用，臨床關(guān)于UGT酶介導的藥物相互作用報道的逐漸增加，對中藥多組分之間、中藥復方以及中藥與化學藥物之間的相互作用的研究被越來越多人關(guān)注。

2.1 中藥有效成分對UGT酶的作用

明確UGT酶在中藥有效成分代謝中的作用是近年來中藥代謝研究的重點，在現(xiàn)有的中藥成分對UGT影響的研究中，黃酮類成分因廣泛存在于水果、蔬菜和藥用植物中，多為藥食兼用，所以對UGT影響的研究最多，其次生物堿、皂苷類等，而對各種UGT酶的研究，UGT1A1作用最為廣泛[16]。

黃芩中含有多種黃酮類化合物，如黃芩素、漢黃芩素、黃芩苷等。黃芩素為黃芩苷的腸道水解主要的活性產(chǎn)物，Ma等[17]研究顯示，黃芩素競爭性抑制UGT1A1、1A6、1A9和2B7作用強于黃芩苷，Ki值分別為0.02、5.0、5.8和35.9 μmol·L-1，與 Teng[18]等的研究結(jié)果一致，提示我們黃芩苷在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程中對肝臟重要UGT亞型抑制作用增強，增加了藥物相互作用的可能性。此外，甘草苷、甘草素、異甘草素也能明顯抑制UGT1A1與1A9的活性，其中以甘草素作用最強[19]。姜黃素與黃芩素的代謝途徑相似，姜黃素能夠抑制黃芩素在腸道的葡萄糖醛酸化與硫酸化，促使黃芩素吸收增多，且有劑量依賴性，兩者聯(lián)用可能存在潛在的腸道吸收與代謝相互作用[20]。天然雙黃酮類化合物阿曼托雙黃酮（AMF）由于具有抗炎[21]、抗氧化[22]和抗腫瘤[23]等藥理活性，正逐漸引起各學者的關(guān)注，最新的研究表明，AMF是UGT酶的廣譜抑制劑，包括UGT1A1、1A3、1A4、1A6-10、2B4、2B7、2B15 和 2B17，Ki值范圍為0.29-11.51 μmol·L-1[24]，提示我們AMF可能通過抑制UGT酶的活性，對內(nèi)源性物質(zhì)或藥物的代謝產(chǎn)生抑制，從而產(chǎn)生毒副作用。另外，值得重視的是，中藥成分經(jīng)胃腸道內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能產(chǎn)生與母體成分不同的作用，我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷是UGT1A3的強效抑制劑，而其腸道代謝產(chǎn)物淫羊藿次苷II與淫羊藿素則分別抑制UGT1A4、UGT1A7、UGT1A9、UGT2B7與UGT1A7、UGT1A9[25]，代謝產(chǎn)物與藥物原型的這種差異性增加了淫羊藿苷與其他藥物合用時發(fā)生藥物相互作用的可能性與復雜性。

異喹啉類生物堿是黃連的主要成分，研究表明黃連與其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生的相互作用一般由P450酶介導[26-28]，而UGT酶可能也參與其中，趙等[29]研究了6種黃連生物堿(小檗堿、表小檗堿、黃連堿、藥根堿、掌葉防風堿、木蘭花堿)對大鼠和小鼠UGTs和UGT1A1活性的影響，大鼠肝微粒體體外實驗結(jié)果表明，小檗堿、表小檗堿、藥根堿和黃連堿對UGTs活性呈抑制作用，黃連堿和巴馬汀對UGT1A1有顯著的誘導作用，而藥根堿抑制其活性。在小鼠的體外實驗中，各生物堿對UGTs呈顯著抑制作用，但對UGT1A1均表現(xiàn)為顯著的激活作用。而Zhou等[30]研究顯示，藥根堿在人肝微粒體主要由CYP1A2及多種UGT1A亞型代謝。黃連生物堿對UGT酶作用的種屬和體內(nèi)外的差異，增加了黃連與其他藥物相互作用的復雜性與可能性，也提示我們在利用體外數(shù)據(jù)預測體內(nèi)藥物潛在相互作用時，應考慮種屬差異性。吳茱萸提取物及其活性成分對UGTs有誘導作用，大鼠連續(xù)7天灌胃吳茱萸次堿，肝臟中UGT1A1和UGT1A6的mRNA表達量均明顯增加[31]，吳茱萸提取物預處理可增加大鼠肝臟中UGT1A1 mRNA的表達量，降低小檗堿在大鼠體內(nèi)的全身暴露量，加快小檗堿代謝[32]。

皂苷類化合物在中藥中廣泛分布，具有抗氧化、抗腫瘤、降血脂、提高機體免疫力等作用。人參作為臨床常用中藥，其皂苷類化合物的腸道細菌代謝產(chǎn)物被廣泛認為是人參與藥物產(chǎn)生相互作用的物質(zhì)基礎，體外采用4-MU為非特異性底物發(fā)現(xiàn)，20（S）-原人參三醇非競爭性抑制UGT1A1，Ki為8.8 μmol·L-1，競爭性抑制UGT2B7，Ki為2.2 μmol·L-1[33]。20（S）-原人參二醇Rg3，非競爭性抑制UGT1A8，競爭性抑制UGT1A7、UGT2B7和UGT2B15，Ki值分別為7.9、22.6、1.9、和2.0 μmol·L-1[34]。由于人參經(jīng)高溫炮制后，20（R）-Rg3含量明顯增多，Kim等[35]的研究顯示，20（R）-Rg3對UGT1A8的強抑制作用，是人參合并用藥時發(fā)生藥物相互作用的關(guān)鍵，原因與UGT1A8在腸道中高表達有關(guān)。

2.2 UGT酶介導的中藥復方成分相互作用

復方配伍是中醫(yī)用藥的常見形式，單一的活性成分或單味藥對代謝酶的影響與復方用藥時可能大不相同，明確中藥復方成分發(fā)揮藥效過程中與代謝酶的關(guān)系，對臨床合理用藥更加實用。

目前，基于代謝相互作用機制的中藥復方配伍規(guī)律研究日益增多，但大多集中在基于Ⅰ相代謝酶的作用，如雷公藤復方由雷公藤與三七、青風藤、地黃及僵蠶配伍而成，基因芯片結(jié)果顯示，配伍后CYP3A4，CYP2E1，CYP8B1，CYP2B表達增多，從而可能調(diào)節(jié)了代謝過程，減輕雷公藤肝臟毒性作用[36]。配伍禁忌烏頭反半夏、貝母、白芍，配伍會造成毒副作用，機制也均與半夏、貝母、白芍可抑制烏頭代謝的關(guān)鍵酶CYP3A和CYP1A1/2有關(guān)[37-39]?；冖蛳啻x酶的研究較少，吳茱萸常與黃連配伍使用可治療肝火所致的胃腸之癥，吳茱萸中的生物堿類成分可通過誘導小檗堿代謝關(guān)鍵酶UGT1A1，加快小檗堿發(fā)揮藥效[31,32]，這可能是傳統(tǒng)中藥左金丸[40]瀉火作用良好的主要原因。Zhou等[41]采用大鼠灌胃給藥不同的組方配伍，發(fā)現(xiàn)血漿中連翹酯苷A的AUC、Cmax等大小順序為連翹提取液＜連翹+金銀花提取液、連翹+黃芩提取液＜雙黃連，雙黃連口服液中綠原酸、黃芩苷及黃芩素通過作用于CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3和UGT1A6對連翹酯苷A代謝起抑制作用，從而使雙黃連口服液中藥理活性顯著成分連翹酯苷A生物利用度最大，從生物學角度闡明了雙黃連口服液組方的合理性。其他各中藥單體成分對UGT酶的作用是否構(gòu)成了中藥十八反配伍禁忌的分子機制值得進一步探索。

2.3 UGT酶介導的中藥-西藥相互作用

近年來，隨著中藥藥理活性研究的不斷深入，中西藥聯(lián)合用藥在全世界的使用越來越廣泛，同時帶來的藥物相互作用也逐漸增多。中藥五脂片已被批準為臨床治療慢性肝炎和肝功能障礙，其主要成分去氧五味子素與五味子酯甲的體外研究結(jié)果顯示兩者均能抑制UGT1A3[42]，UGT1A3介導代謝的藥物如孟魯司特、丙咪嗪、氯氮平和萘普生等，當與含有去氧五味子素與五味子酯甲的中藥與由合用時，由于UGT1A3被抑制，可能會引起藥物相互作用。齊夫多定（AZT）是第一個由FDA批準生產(chǎn)的用于HIV感染的藥物，研究發(fā)現(xiàn)，20S-原人參三醇[43]及穿心蓮內(nèi)酯衍生物[44]對UGT2B7均具有特異性抑制作用，從而抑制UGT2B7催化AZT葡萄糖醛酸化，提示使用齊夫多定治療HIV感染過程中，不宜同時服用穿心蓮及人參。在癌癥患者的治療中，一些中藥及其復方能夠起到增效減毒的作用，而在這個過程中UGT酶也起著重要作用，臨床試驗表明，生姜瀉心湯能顯著降低UGT1A1*28和UGT1A1*6突變型中晚期惡性腫瘤患者因依立替康化療所致的遲發(fā)性腹瀉及重度中性粒細胞減少等不良反應[45]。闡明UGT酶不同亞型的組織分布以及藥物的主要代謝途徑，對評估藥物相互作用的風險至關(guān)重要，體外實驗表明，厚樸酚能顯著抑制UGT1A9的活性，從而抑制麻醉藥物異丙酚在肝、腎微粒體中的代謝，Ki值分別為0.1和0.2 μmol·L-1，但其在人整體水平上難以抑制異丙酚葡萄糖醛酸結(jié)合代謝[46]，可能與異丙酚主要通過小腸代謝，而小腸中UGT1A9表達較低有關(guān)。

3 結(jié)語與展望

隨著中藥的廣泛使用及對Ⅱ相藥物代謝酶UGT的表達、功能、調(diào)控的進一步認識，發(fā)現(xiàn)部分臨床常見中藥可通過UGT酶進行代謝或?qū)ζ浠钚杂幸种苹蛘T導作用，這種作用易被忽視，但往往是引發(fā)中藥與其他藥物代謝性相互作用的關(guān)鍵因素。此外，中藥成分經(jīng)胃腸道內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對UGT酶的抑制也增加了中藥與其他藥物合用時發(fā)生藥物相互作用的可能性與復雜性。明確各中藥成分和其腸道代謝產(chǎn)物與UGT酶各個亞型間相互作用的機制可為中藥復方配伍及中西藥聯(lián)合用藥的合理性提供參考，在臨床給藥過程中可將抑制UGT酶的中藥成分或復方，與經(jīng)該酶代謝但生物利用度低的藥物合用，通過延長藥物的作用時間，提高該藥物的生物利用度及療效。目前對中藥-藥物相互作用機制的研究多是體外實驗，尚缺乏臨床研究報道，必須不斷收集和總結(jié)有關(guān)中藥-藥物相互作用的動物和臨床實驗數(shù)據(jù)，合理應用體外數(shù)據(jù)結(jié)合數(shù)學模型預測藥物在人體內(nèi)的潛在相互作用，為臨床安全、合理和有效使用中藥做鋪墊。