抗抑郁藥在胃潰瘍模型中的抗?jié)冏饔?/h1>
2019-02-12 09:12:37宋江蘭王雅靜朱祥路
四川精神衛(wèi)生 2019年2期
宋江蘭，王雅靜，朱祥路
(貴州醫(yī)科大學精神病學教研室，貴州 貴陽 550004
消化性潰瘍主要指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，是一多發(fā)病、常見病。近年來的實驗與臨床研究表明[1]，胃酸分泌過多、幽門螺桿菌感染和胃黏膜保護作用減弱是引起消化性潰瘍的主要原因。胃排空延緩、胃腸肽的作用、藥物因素、環(huán)境和精神因素等，都與消化性潰瘍的發(fā)生有關。慢性應激狀態(tài)已對人類健康產(chǎn)生嚴重影響，與應激相關的疾病已成為重大的公共衛(wèi)生問題[2]。最常見的應激相關的消化系統(tǒng)疾病包括應激性潰瘍和腸易激綜合癥[3]。Guldahl等[4]觀察到大多數(shù)潰瘍患者伴有抑郁癥狀和精神疾病。Lim等[5]的一項橫斷面研究顯示，消化性潰瘍的總體患病率為1.58%，且消化性潰瘍與焦慮障礙的關系并不隨著尼古丁依賴或酒精使用的減少而減弱。在調(diào)整生活方式、醫(yī)療及環(huán)境因素后，心理健康問題與消化性潰瘍的風險增加仍存在關聯(lián)[6]。20世紀50年代以來，抗抑郁藥物已被用于幾種非精神病適應癥[7]?？挂钟羲幵谖笣冎械谋Ｗo作用也通過不同的胃潰瘍模型得到驗證[8]。本文通過對潰瘍發(fā)病機制的闡述，綜述抗抑郁藥的抗?jié)冏饔?，為基礎研究與臨床治療消化性潰瘍提供參考。
1 消化性潰瘍的病理機制
1.1 吲哚美辛誘導潰瘍
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是臨床廣泛應用的一類藥物，具有解熱、消炎、鎮(zhèn)痛作用。但NSAIDs的長期使用會引起消化系統(tǒng)損害，如潰瘍或胃出血甚至胃穿孔[9]。NSAIDs誘導潰瘍的機制較復雜，涉及前列腺素(PG)介導和獨立機制。NSAIDs抑制環(huán)氧合酶(COX)的表達，含2個亞型，COX-2主要具有促炎作用，引起發(fā)熱和疼痛；COX-1調(diào)控PG的合成，涉及胃腸道保護、凝血、腎血流動力學等[10]。前列腺素通過刺激碳酸氫鹽和黏液的分泌，對維持黏膜的血流有重要的保護作用[11]。NSAIDs在黏膜細胞中積累會引起線粒體損傷，線粒體氧化應激導致氧自由基(ROS)過量產(chǎn)生，中性粒細胞浸潤，上調(diào)促炎細胞因子的表達，它被認為是NSAIDs損傷胃腸道的重要的獨立通路[12]。目前ROS對消化道的調(diào)控成為研究熱點，如超氧化物和羥自由基能夠造成細胞膜、DNA、線粒體等損傷，嚴重影響生物體細胞膜、線粒體及抗氧化系統(tǒng)的功能[13]。在常用的NSAIDs中，吲哚美辛是非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，具有較高的胃腸道損傷風險[14]。吲哚美辛通過線粒體烏頭酸酶的失活誘導自由基生成，產(chǎn)生游離鐵，生成更多的線粒體ROS，導致線粒體功能障礙和氧化應激[15]。因此，胃黏膜病變過程中氧化應激增加的主要機制可能是活性氧的過度生成導致脂質(zhì)過氧化。降低脂質(zhì)過氧化介導的氧化應激可能是預防和治療消化性潰瘍的有效策略。
1.2 水浸束縛應激誘導潰瘍
應激性潰瘍是指休克、創(chuàng)傷、手術后和嚴重全身性感染時發(fā)生的急性胃黏膜病變，近年來發(fā)病率增高。其發(fā)病原因被認為是多方面的，目前尚未完全闡明。為研究創(chuàng)傷、手術等引起的急性胃潰瘍發(fā)病機制，水浸束縛應激(CRS)模型已廣泛應用于動物應激誘導急性胃黏膜損傷的實驗[16]。Das等[17]研究顯示，ROS在胃黏膜損傷的病理過程中起著重要作用。ROS參與了胃黏膜急性潰瘍病變，是應激性潰瘍形成的機制之一，氧化應激會導致各種條件的發(fā)生，致使ROS的產(chǎn)生或抗氧化能力降低[18]。因此，清除這些自由基可能有助于胃潰瘍愈合。
2 潰瘍病變與氧化應激的關系
大多數(shù)潰瘍病因不明，但發(fā)病過程中的生理病理條件相似[19]。吲哚美辛和應激誘導的胃潰瘍病理機制均提示ROS水平的升高。ROS和膜內(nèi)的多種不飽和脂肪酸結(jié)合形成丙二醛(MDA)等脂質(zhì)過氧化物可引起組織細胞的損害?？寡趸冈诒Ｗo胃組織抵抗氧化應激中發(fā)揮著重要作用，抗氧化酶降低和脂質(zhì)過氧化被認為是氧化應激程度的可靠的生物標志物[20]。正常情況下，機體存在的抗氧化系統(tǒng)如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及過氧化氫酶(CAT)，可及時清除體內(nèi)少量生成的ROS，防止組織損傷。當ROS生成量超過機體清除能力時，即可造成組織損傷。SOD、CAT、GSH-Px含有量的高低反映了機體清除自由基能力的強弱，提高抗氧化酶的活性，即可以有效預防組織損傷的發(fā)生和發(fā)展。
2.1 氧化參數(shù)分析
MDA是ROS攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸形成的脂質(zhì)過氧化物，脂質(zhì)過氧化物是許多病理狀態(tài)的關鍵介質(zhì)[21]，可引起蛋白質(zhì)變性和交聯(lián)，使DNA損傷、酶活，損害細胞及細胞膜[22]。測定組織的MDA含量，可反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度、機體細胞受自由基攻擊的嚴重性以及細胞損傷的程度[23]。
過氧化脂(LPO)為脂質(zhì)過氧化的標記物。SOD將活性超氧化物自由基轉(zhuǎn)化為H2O2，如果不被CAT清除，則會產(chǎn)生羥基自由基引起LPO[24]。LPO的調(diào)控可能在消化性潰瘍的發(fā)病機制中起著關鍵作用[25]。
髓過氧化物酶(MPO)是由中性粒細胞、單核細胞分泌的酶。組織中MPO水平升高可能提示中性粒細胞在炎癥部位積聚，中性粒細胞的激活會導致過度產(chǎn)生超氧自由基和羥自由基，游離ROS與MPO的反應，會產(chǎn)生引起組織損傷的次氯酸等有害物質(zhì)[26]。
2.2 抗氧化參數(shù)分析
SOD是存在于生物體內(nèi)的一種抗氧化酶，是參與抵御脂質(zhì)過氧化的第一道抗氧化防線，其活性可反映機體自由基清除能力[27]。SOD能特異性清除超氧陰離子，催化超氧化自由基分解成H2O2，進而在CAT作用下分解成H2O和O2；還具有保護細胞DNA、蛋白質(zhì)與細胞膜的功能[28]。
CAT是生物機體內(nèi)一種酶類清除劑，可促使H2O2分解為氧分子和水，清除體內(nèi)的過氧化氫，從而使細胞免于遭受H2O2的毒害，是生物防御體系的關鍵酶之一。
谷胱甘肽(GSH)是一種內(nèi)源性抗氧化劑，在維持黏膜完整性方面起著重要作用[29]。GSH與H2O2和有毒氧自由基反應，保護細胞免受傷害[29]。超氧化物通過SOD轉(zhuǎn)化為H2O2，H2O2依次通過CAT或GSH-Px轉(zhuǎn)化為水和氧分子。在組織中，GSH及其相關酶是細胞內(nèi)抗氧化應激保護機制的重要組成部分。
NO是維持胃黏膜完整性的重要內(nèi)源性因子之一[30]。它由NO合成酶(NOS)產(chǎn)生，可以通過抑制組胺的釋放而減少胃酸分泌，調(diào)節(jié)胃黏膜血流量，抑制中性粒細胞的浸潤，減輕應激性胃黏膜損傷，同時，NO能減少脂質(zhì)過氧化[31]。
3 抗抑郁藥的抗?jié)冏饔脵C理
3.1 米氮平
米氮平由FDA批準用于治療抑郁癥，是中樞突觸前α2腎上腺素能受體拮抗劑，可增加去甲腎上腺素(NE)的釋放，同時能阻斷中樞5-HT2和5HT3受體。ROS介導的脂質(zhì)過氧化是吲哚美辛/水浸抑制誘導胃損傷的重要因素[32]。在吲哚美辛誘導的胃潰瘍實驗中，吲哚美辛組大鼠存在SOD和GSH水平下降、MDA和MPO水平升高的氧化還原失衡狀態(tài)，研究顯示[33]米氮平可調(diào)控氧化參數(shù)，對胃黏膜進行保護。Bilici等[33]以法莫替丁為陽性對照，結(jié)果顯示15和30 mg/kg的米氮平有助于降低胃潰瘍發(fā)生率，60 mg/kg時完全預防了吲哚美辛引起的潰瘍。Ji等[34]研究顯示，米氮平通過增加細胞外NE和血清素水平，減輕了吲哚美辛及水浸束縛應激誘導的胃潰瘍黏膜損傷。El-Awdan等[35]也得出10 mg/kg 的米氮平預處理可改善吲哚美辛引起的大鼠胃潰瘍損傷。米氮平對胃的保護作用可能是通過上調(diào)GSH、降低MDA的抗氧化作用和減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-10(IL-10)介導的。
3.2 氟伏沙明
氟伏沙明為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，可以抑制CYP1A2酶，CYP1A2酶可產(chǎn)生ROS[36]，即氟伏沙明的抗?jié)冏饔每赡芘c抑制CYP1A2酶有關。研究顯示[37]，吲哚美辛不僅通過抑制PG合成，還通過影響GSH、NO、MPO和MDA水平等導致胃損傷。Dursun等[37]研究顯示，與吲哚美辛組相比，氟伏沙明和雷尼替丁組大鼠胃組織中的GSH和NO水平更高，MPO和MDA的水平更低。氟伏沙明的抗?jié)冏饔贸蕜┝恳蕾囆?。Elsaed等[38]探討了氟伏沙明在冷約束應激法誘導的胃潰瘍模型中的抗?jié)儥C制，氟伏沙明通過減少黏膜萎縮、促進腺體再生和抑制氧化應激(SOD和CAT水平均升高，LPO水平明顯下降)增強黏液分泌來發(fā)揮胃保護作用。
3.3 西酞普蘭
西酞普蘭是SSRIs類藥物。在CRS模型中，西酞普蘭(10 mg/kg)具有顯著的胃保護作用[39]。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸對維持體內(nèi)平衡有重要作用，應激激活HPA軸產(chǎn)生興奮，導致腎上腺皮質(zhì)酮增加[40]。HPA軸在中心水平由下丘腦室旁核(PVN)調(diào)節(jié)，應激刺激PVN引起胃黏膜血流減少[41]，導致自由基生成。應激也會通過抑制細胞質(zhì)SH、PG、NO和K-ATP的開放而引起胃損傷。在CRS模型中，由于炎癥反應，黏液分泌減少，微血管通透性增加。使用西酞普蘭2周后，皮質(zhì)酮和亞硝酸鹽水平降低，減少了脂質(zhì)過氧化，微血管通透性增加，提高了己糖胺和PGE2水平。西酞普蘭的胃保護活性可能是由內(nèi)源性NO、SH、PG和K-ATP通道開放介導的，表明西酞普蘭的抗?jié)冏饔檬峭ㄟ^多種途徑實現(xiàn)的。
3.4 丙咪嗪
Berardi等[42-44]研究顯示，三環(huán)類抗抑郁藥物通過減少肥大細胞的組織胺分泌、抑制胃酸分泌、阻斷白三烯受體而產(chǎn)生抗?jié)冏饔?。將三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪應用于吲哚美辛所致胃潰瘍大鼠結(jié)果顯示[45]，與對照組相比，丙咪嗪可降低基礎酸的分泌，增加胃黏液分泌和胃黏液細胞計數(shù)，且使MDA水平呈劑量依賴性降低，提高CAT、SOD活性。丙咪嗪通過減少胃酸分泌、增強細胞保護和抗氧化作用實現(xiàn)抗?jié)兓钚浴?/p>
3.5 嗎氯貝胺
嗎氯貝胺是一種選擇性單胺氧化酶-A抑制劑(MAO-A)。與其他單胺氧化酶抑制劑相比，它不會導致酪胺中毒，因此被認為是一種安全的藥物。Albayrak等[46]對吲哚美辛所致潰瘍的大鼠為模型進行實驗，結(jié)果顯示 20、40、80和150 mg/kg劑量的嗎氯貝胺均能減輕胃組織損傷。嗎氯貝胺通過增加GSH、NO和SOD活性、降低胃組織MDA水平和MPO活性而發(fā)揮抗?jié)冏饔谩?/p>
4 總結(jié)與展望
綜上所述，抗抑郁藥物與傳統(tǒng)治療消化性潰瘍藥物(H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑等)的對照中，抗抑郁藥治療消化性潰瘍是有效的，不同抗抑郁藥可通過抗氧化、抗炎、抑酸、細胞保護等多個途徑發(fā)揮不同程度的抗?jié)冏饔?。消化性潰瘍作為心身疾病，與抑郁癥共病率也呈上升趨勢，臨床上單用抑酸護胃藥物效果不佳，提示有必要采用“生物-心理-社會模式”聯(lián)合抗抑郁藥治療消化性潰瘍。本文總結(jié)了目前常用抗抑郁藥治療消化性潰瘍的作用和機制，對于消化性潰瘍共病抑郁癥是否有共同的神經(jīng)生物學機制，是否能一藥多用提高治愈率，值得進一步深入研究。
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1 消化性潰瘍的病理機制
1.1 吲哚美辛誘導潰瘍
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是臨床廣泛應用的一類藥物，具有解熱、消炎、鎮(zhèn)痛作用。但NSAIDs的長期使用會引起消化系統(tǒng)損害，如潰瘍或胃出血甚至胃穿孔[9]。NSAIDs誘導潰瘍的機制較復雜，涉及前列腺素(PG)介導和獨立機制。NSAIDs抑制環(huán)氧合酶(COX)的表達，含2個亞型，COX-2主要具有促炎作用，引起發(fā)熱和疼痛；COX-1調(diào)控PG的合成，涉及胃腸道保護、凝血、腎血流動力學等[10]。前列腺素通過刺激碳酸氫鹽和黏液的分泌，對維持黏膜的血流有重要的保護作用[11]。NSAIDs在黏膜細胞中積累會引起線粒體損傷，線粒體氧化應激導致氧自由基(ROS)過量產(chǎn)生，中性粒細胞浸潤，上調(diào)促炎細胞因子的表達，它被認為是NSAIDs損傷胃腸道的重要的獨立通路[12]。目前ROS對消化道的調(diào)控成為研究熱點，如超氧化物和羥自由基能夠造成細胞膜、DNA、線粒體等損傷，嚴重影響生物體細胞膜、線粒體及抗氧化系統(tǒng)的功能[13]。在常用的NSAIDs中，吲哚美辛是非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，具有較高的胃腸道損傷風險[14]。吲哚美辛通過線粒體烏頭酸酶的失活誘導自由基生成，產(chǎn)生游離鐵，生成更多的線粒體ROS，導致線粒體功能障礙和氧化應激[15]。因此，胃黏膜病變過程中氧化應激增加的主要機制可能是活性氧的過度生成導致脂質(zhì)過氧化。降低脂質(zhì)過氧化介導的氧化應激可能是預防和治療消化性潰瘍的有效策略。
1.2 水浸束縛應激誘導潰瘍
應激性潰瘍是指休克、創(chuàng)傷、手術后和嚴重全身性感染時發(fā)生的急性胃黏膜病變，近年來發(fā)病率增高。其發(fā)病原因被認為是多方面的，目前尚未完全闡明。為研究創(chuàng)傷、手術等引起的急性胃潰瘍發(fā)病機制，水浸束縛應激(CRS)模型已廣泛應用于動物應激誘導急性胃黏膜損傷的實驗[16]。Das等[17]研究顯示，ROS在胃黏膜損傷的病理過程中起著重要作用。ROS參與了胃黏膜急性潰瘍病變，是應激性潰瘍形成的機制之一，氧化應激會導致各種條件的發(fā)生，致使ROS的產(chǎn)生或抗氧化能力降低[18]。因此，清除這些自由基可能有助于胃潰瘍愈合。
2 潰瘍病變與氧化應激的關系
大多數(shù)潰瘍病因不明，但發(fā)病過程中的生理病理條件相似[19]。吲哚美辛和應激誘導的胃潰瘍病理機制均提示ROS水平的升高。ROS和膜內(nèi)的多種不飽和脂肪酸結(jié)合形成丙二醛(MDA)等脂質(zhì)過氧化物可引起組織細胞的損害?？寡趸冈诒Ｗo胃組織抵抗氧化應激中發(fā)揮著重要作用，抗氧化酶降低和脂質(zhì)過氧化被認為是氧化應激程度的可靠的生物標志物[20]。正常情況下，機體存在的抗氧化系統(tǒng)如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及過氧化氫酶(CAT)，可及時清除體內(nèi)少量生成的ROS，防止組織損傷。當ROS生成量超過機體清除能力時，即可造成組織損傷。SOD、CAT、GSH-Px含有量的高低反映了機體清除自由基能力的強弱，提高抗氧化酶的活性，即可以有效預防組織損傷的發(fā)生和發(fā)展。
2.1 氧化參數(shù)分析
MDA是ROS攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸形成的脂質(zhì)過氧化物，脂質(zhì)過氧化物是許多病理狀態(tài)的關鍵介質(zhì)[21]，可引起蛋白質(zhì)變性和交聯(lián)，使DNA損傷、酶活，損害細胞及細胞膜[22]。測定組織的MDA含量，可反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度、機體細胞受自由基攻擊的嚴重性以及細胞損傷的程度[23]。
過氧化脂(LPO)為脂質(zhì)過氧化的標記物。SOD將活性超氧化物自由基轉(zhuǎn)化為H2O2，如果不被CAT清除，則會產(chǎn)生羥基自由基引起LPO[24]。LPO的調(diào)控可能在消化性潰瘍的發(fā)病機制中起著關鍵作用[25]。
髓過氧化物酶(MPO)是由中性粒細胞、單核細胞分泌的酶。組織中MPO水平升高可能提示中性粒細胞在炎癥部位積聚，中性粒細胞的激活會導致過度產(chǎn)生超氧自由基和羥自由基，游離ROS與MPO的反應，會產(chǎn)生引起組織損傷的次氯酸等有害物質(zhì)[26]。
2.2 抗氧化參數(shù)分析
SOD是存在于生物體內(nèi)的一種抗氧化酶，是參與抵御脂質(zhì)過氧化的第一道抗氧化防線，其活性可反映機體自由基清除能力[27]。SOD能特異性清除超氧陰離子，催化超氧化自由基分解成H2O2，進而在CAT作用下分解成H2O和O2；還具有保護細胞DNA、蛋白質(zhì)與細胞膜的功能[28]。
CAT是生物機體內(nèi)一種酶類清除劑，可促使H2O2分解為氧分子和水，清除體內(nèi)的過氧化氫，從而使細胞免于遭受H2O2的毒害，是生物防御體系的關鍵酶之一。
谷胱甘肽(GSH)是一種內(nèi)源性抗氧化劑，在維持黏膜完整性方面起著重要作用[29]。GSH與H2O2和有毒氧自由基反應，保護細胞免受傷害[29]。超氧化物通過SOD轉(zhuǎn)化為H2O2，H2O2依次通過CAT或GSH-Px轉(zhuǎn)化為水和氧分子。在組織中，GSH及其相關酶是細胞內(nèi)抗氧化應激保護機制的重要組成部分。
NO是維持胃黏膜完整性的重要內(nèi)源性因子之一[30]。它由NO合成酶(NOS)產(chǎn)生，可以通過抑制組胺的釋放而減少胃酸分泌，調(diào)節(jié)胃黏膜血流量，抑制中性粒細胞的浸潤，減輕應激性胃黏膜損傷，同時，NO能減少脂質(zhì)過氧化[31]。
3 抗抑郁藥的抗?jié)冏饔脵C理
3.1 米氮平
米氮平由FDA批準用于治療抑郁癥，是中樞突觸前α2腎上腺素能受體拮抗劑，可增加去甲腎上腺素(NE)的釋放，同時能阻斷中樞5-HT2和5HT3受體。ROS介導的脂質(zhì)過氧化是吲哚美辛/水浸抑制誘導胃損傷的重要因素[32]。在吲哚美辛誘導的胃潰瘍實驗中，吲哚美辛組大鼠存在SOD和GSH水平下降、MDA和MPO水平升高的氧化還原失衡狀態(tài)，研究顯示[33]米氮平可調(diào)控氧化參數(shù)，對胃黏膜進行保護。Bilici等[33]以法莫替丁為陽性對照，結(jié)果顯示15和30 mg/kg的米氮平有助于降低胃潰瘍發(fā)生率，60 mg/kg時完全預防了吲哚美辛引起的潰瘍。Ji等[34]研究顯示，米氮平通過增加細胞外NE和血清素水平，減輕了吲哚美辛及水浸束縛應激誘導的胃潰瘍黏膜損傷。El-Awdan等[35]也得出10 mg/kg 的米氮平預處理可改善吲哚美辛引起的大鼠胃潰瘍損傷。米氮平對胃的保護作用可能是通過上調(diào)GSH、降低MDA的抗氧化作用和減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-10(IL-10)介導的。
3.2 氟伏沙明
氟伏沙明為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，可以抑制CYP1A2酶，CYP1A2酶可產(chǎn)生ROS[36]，即氟伏沙明的抗?jié)冏饔每赡芘c抑制CYP1A2酶有關。研究顯示[37]，吲哚美辛不僅通過抑制PG合成，還通過影響GSH、NO、MPO和MDA水平等導致胃損傷。Dursun等[37]研究顯示，與吲哚美辛組相比，氟伏沙明和雷尼替丁組大鼠胃組織中的GSH和NO水平更高，MPO和MDA的水平更低。氟伏沙明的抗?jié)冏饔贸蕜┝恳蕾囆?。Elsaed等[38]探討了氟伏沙明在冷約束應激法誘導的胃潰瘍模型中的抗?jié)儥C制，氟伏沙明通過減少黏膜萎縮、促進腺體再生和抑制氧化應激(SOD和CAT水平均升高，LPO水平明顯下降)增強黏液分泌來發(fā)揮胃保護作用。
3.3 西酞普蘭
西酞普蘭是SSRIs類藥物。在CRS模型中，西酞普蘭(10 mg/kg)具有顯著的胃保護作用[39]。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸對維持體內(nèi)平衡有重要作用，應激激活HPA軸產(chǎn)生興奮，導致腎上腺皮質(zhì)酮增加[40]。HPA軸在中心水平由下丘腦室旁核(PVN)調(diào)節(jié)，應激刺激PVN引起胃黏膜血流減少[41]，導致自由基生成。應激也會通過抑制細胞質(zhì)SH、PG、NO和K-ATP的開放而引起胃損傷。在CRS模型中，由于炎癥反應，黏液分泌減少，微血管通透性增加。使用西酞普蘭2周后，皮質(zhì)酮和亞硝酸鹽水平降低，減少了脂質(zhì)過氧化，微血管通透性增加，提高了己糖胺和PGE2水平。西酞普蘭的胃保護活性可能是由內(nèi)源性NO、SH、PG和K-ATP通道開放介導的，表明西酞普蘭的抗?jié)冏饔檬峭ㄟ^多種途徑實現(xiàn)的。
3.4 丙咪嗪
Berardi等[42-44]研究顯示，三環(huán)類抗抑郁藥物通過減少肥大細胞的組織胺分泌、抑制胃酸分泌、阻斷白三烯受體而產(chǎn)生抗?jié)冏饔?。將三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪應用于吲哚美辛所致胃潰瘍大鼠結(jié)果顯示[45]，與對照組相比，丙咪嗪可降低基礎酸的分泌，增加胃黏液分泌和胃黏液細胞計數(shù)，且使MDA水平呈劑量依賴性降低，提高CAT、SOD活性。丙咪嗪通過減少胃酸分泌、增強細胞保護和抗氧化作用實現(xiàn)抗?jié)兓钚浴?/p>
3.5 嗎氯貝胺
嗎氯貝胺是一種選擇性單胺氧化酶-A抑制劑(MAO-A)。與其他單胺氧化酶抑制劑相比，它不會導致酪胺中毒，因此被認為是一種安全的藥物。Albayrak等[46]對吲哚美辛所致潰瘍的大鼠為模型進行實驗，結(jié)果顯示 20、40、80和150 mg/kg劑量的嗎氯貝胺均能減輕胃組織損傷。嗎氯貝胺通過增加GSH、NO和SOD活性、降低胃組織MDA水平和MPO活性而發(fā)揮抗?jié)冏饔谩?/p>
4 總結(jié)與展望
綜上所述，抗抑郁藥物與傳統(tǒng)治療消化性潰瘍藥物(H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑等)的對照中，抗抑郁藥治療消化性潰瘍是有效的，不同抗抑郁藥可通過抗氧化、抗炎、抑酸、細胞保護等多個途徑發(fā)揮不同程度的抗?jié)冏饔?。消化性潰瘍作為心身疾病，與抑郁癥共病率也呈上升趨勢，臨床上單用抑酸護胃藥物效果不佳，提示有必要采用“生物-心理-社會模式”聯(lián)合抗抑郁藥治療消化性潰瘍。本文總結(jié)了目前常用抗抑郁藥治療消化性潰瘍的作用和機制，對于消化性潰瘍共病抑郁癥是否有共同的神經(jīng)生物學機制，是否能一藥多用提高治愈率，值得進一步深入研究。
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