池向耿 蔡 琪 陳艷轉(zhuǎn) 張文彬 丁德良

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，終末期腎病(ESRD)發(fā)病率逐年攀升，2018年美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)調(diào)查顯示：ESRD發(fā)病率在人群中高達(dá)2.83%(28 278/1 000 000)[1]。近10 年以來(lái)，我國(guó)ESRD患者發(fā)病率也以每年11%的速度增加[2]。血液透析作為目前治療ESRD的主要替代療法，大大延長(zhǎng)了患者的生存年限。維持性血液透析(MHD)是目前最常見(jiàn)的腎臟替代治療方式[3]，然而MHD只能替代部分的腎臟排泄功能，并不能完全替代腎臟的代謝及內(nèi)分泌功能[4]。隨著透析時(shí)間的增加，患者會(huì)出現(xiàn)一系列相關(guān)的急性、慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[5]。貧血是MHD患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一[6]，隨著腎功能損害程度的加重其發(fā)病率也逐漸增加。缺鐵性貧血能夠造成組織和器官缺血，進(jìn)一步會(huì)誘發(fā)患者食欲下降、容易疲勞困乏、睡眠質(zhì)量下降、認(rèn)知功能降低及情緒淡漠等表現(xiàn)，從而嚴(yán)重影響患者身心健康[7]，大量循證學(xué)數(shù)據(jù)顯示缺鐵性貧血為MHD患者預(yù)后不好的危險(xiǎn)因素，是造成MHD患者高住院率、高死亡率的主要原因之一[8]。對(duì)MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)篩查，對(duì)于MHD患者的身心健康有著重要的意義。本研究使用Logistic回歸分析篩選MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然后納入篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型。

對(duì)象和方法

一般資料選取2018年1月～2019年5月南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院腎內(nèi)科收治的296例MHD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年《中國(guó)血液透析充分性臨床實(shí)踐指南》[9]關(guān)于血液透析的治療標(biāo)準(zhǔn)，且行MHD時(shí)間>3個(gè)月；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者基本資料或者病歷信息不全；(2)有精神病史或者無(wú)認(rèn)知功能患者；(3)近半年內(nèi)有輸血或大量出血史；(4)妊娠期患者；(5)伴有活動(dòng)性感染；(6)重度血液系統(tǒng)、肝臟和心臟疾病，及惡性腫瘤患者。缺鐵性貧血采用《2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)貧血指南解讀》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

觀察指標(biāo)調(diào)取所有納入患者的基本信息資料及透析相關(guān)資料，一般臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血脂、血糖、血壓、合并用藥(r-HuEPO、鐵劑、葉酸、維生素B12)、合并慢性炎癥、鐵調(diào)素水平、婚姻狀況及吸煙，透析相關(guān)資料包括透析的原發(fā)病、透析類(lèi)型、透析時(shí)間及透析頻率。

儀器與試劑抽取清晨空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min，離心15 min分離血清，置于-70℃保存。鐵調(diào)素測(cè)定采用ELISA方法(上?？ㄟ~舒股份有限公司，SRB181098)。將血清標(biāo)本置冰上解凍，應(yīng)用 ELISA試劑盒測(cè)定 C 反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平。若CRP≥250 mg/L或IL-6≥150.33 pg/mL則患者判定為合并慢性炎癥。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用《SPSS 20.0》統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素選用Logistic回歸方程，列線(xiàn)圖采用R(R3.5.3) 軟件包，應(yīng)用rms程序包，建立列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型。同時(shí)應(yīng)用caret程序包進(jìn)行Bootstrap 法做內(nèi)部驗(yàn)證，采用rms 程序包計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)。采用ROCR及rms程序包作ROC曲線(xiàn)。

結(jié) 果

基本資料入選的296例MHD治療患者中，男183例、女113例；平均年齡56.21±6.16歲。兩組患者臨床基本資料及用藥情況見(jiàn)表1。缺鐵性貧血患者209例，非缺鐵性貧血患者87例。缺鐵性貧血患者血紅蛋白(Hb)為68.56±10.58 g/L，血清鐵為5.84±1.08 μmol/L、鐵蛋白為9.86±2.08 μg/L、轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合力30.28±6.52 μmol/L。非缺鐵性貧血組患者Hb為112.28±9.48 g/L。

透析相關(guān)資料兩組患者的原發(fā)疾病、透析類(lèi)型、透析時(shí)間及透析頻率差異見(jiàn)表2。

預(yù)測(cè)MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線(xiàn)圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立通過(guò)二元Logistic回歸分析，篩選出高血壓、合并用藥(r-HuEPO、鐵劑、合用葉酸、維生素B12)、慢性炎癥、鐵調(diào)素、透析類(lèi)型、透析時(shí)間、及透析頻率為MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血相關(guān)(P<0.05)。

基于上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線(xiàn)圖模型(圖1)，并對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證(圖2)，預(yù)測(cè)值同實(shí)測(cè)值基本一致，說(shuō)明本研究的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力，同時(shí)本研究使用Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線(xiàn)圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，C-index指數(shù)高達(dá)0.791(95%CI 0.732～0.850)(圖3)，說(shuō)明本研究列線(xiàn)圖模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

表1 兩組患者臨床基本資料[n(%)]

表2 兩組患者透析相關(guān)資料對(duì)比

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測(cè)維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的列線(xiàn)圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

圖2 列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證

圖3 列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)維持性血液透析患者并發(fā)缺鐵性貧血的ROC曲線(xiàn)

討 論

根據(jù)國(guó)外研究數(shù)據(jù)表明，MHD 患者缺鐵性貧血的發(fā)病率高達(dá)75%[11]，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究報(bào)道也顯示，患者透析后缺鐵性貧血的發(fā)生率在60%以上[12]，本研究中MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的概率為70.6%(209/296)，與國(guó)外研究的數(shù)據(jù)相近，低于國(guó)內(nèi)的報(bào)道發(fā)生率，這可能與近年來(lái)我們已經(jīng)意識(shí)到透析后易發(fā)生缺鐵性貧血的問(wèn)題，進(jìn)一步采取相應(yīng)的措施。機(jī)體長(zhǎng)期處于缺鐵性貧血狀態(tài)會(huì)對(duì)治療及預(yù)后造成嚴(yán)重的后果，正常的血紅蛋白水平不僅能夠改善患者的生活質(zhì)量，還能夠使得發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的概率降低，進(jìn)而降低患者住院率及死亡率[13]。因此對(duì)于MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的預(yù)防及治療尤為重要，本研究根據(jù)既往研究報(bào)道的透析發(fā)生缺鐵性貧血的危險(xiǎn)因素，通過(guò)調(diào)取患者的一般基本信息及透析相關(guān)資料，較為全面篩選出MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示高血壓、合用藥物(r-HuEPO、鐵劑、葉酸、維生素B12)、合并慢性炎癥、鐵調(diào)素、透析類(lèi)型、透析時(shí)間、及透析頻率為MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血高度相關(guān)。

本研究中補(bǔ)充r-HuEPO平均用量為每周86 U/kg，鐵劑為5～10 mg/d。研究發(fā)現(xiàn)合用r-HuEPO、鐵劑、葉酸、維生素B12臨床已廣泛應(yīng)用于腎性缺鐵性貧血的治療與預(yù)防，且如果缺乏葉酸、維生素B12及鐵劑，會(huì)影響患者貧血的治療[14-17]。因此在MHD期間給藥，能夠明顯減少缺鐵性貧血的發(fā)生，為MHD并發(fā)缺鐵性貧血的危險(xiǎn)因子，本研究發(fā)現(xiàn)高血壓為MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，并且OR高達(dá)3.259，患者如果并發(fā)高血壓，容易造成促紅細(xì)胞生成素的脫落，進(jìn)一步造成體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素的不足，使得紅細(xì)胞的生成減少，因此在MHD期間應(yīng)密切監(jiān)控患者的血壓水平[18]。鐵調(diào)素是在肝臟中由肝細(xì)胞產(chǎn)生的鐵調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)作用于細(xì)胞膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)十二指腸對(duì)鐵的吸收及巨噬細(xì)胞鐵釋放，在鐵代謝中起著關(guān)鍵的作用[19]，本研究結(jié)果顯示隨著鐵調(diào)素水平升高，發(fā)生缺鐵性貧血患者隨之升高，因此鐵調(diào)素為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，鐵調(diào)素水平也升高[20]，進(jìn)一步增加了患者發(fā)生缺鐵性貧血的概率，這被認(rèn)為與機(jī)體的防御機(jī)制有關(guān)。血液透析主要采用類(lèi)似彌散作用來(lái)清除血清肌酐、尿素氮等小分子有害物質(zhì)，血液透析濾過(guò)主要是模擬腎小球?yàn)V過(guò)功能，除具有彌散作用外，還能夠采用對(duì)流方式清除中大分子，使得彌散和對(duì)流有效結(jié)合[21]。相關(guān)研究報(bào)道也證實(shí)血液透析濾過(guò)對(duì)于腎性缺鐵性貧血改善效果優(yōu)于血液透析。隨著透析時(shí)間及頻率的增加，能夠提高透析的充分性，進(jìn)一步改善患者的缺鐵性貧血狀態(tài)，李振宇等[22]研究發(fā)現(xiàn)透析頻率越高，則患者尿素氮和血清肌酐水平更低，進(jìn)一步說(shuō)明了透析頻率的增加能夠讓毒素的清除更充分，因此MHD期間要根據(jù)患者情況調(diào)整好透析的時(shí)間和頻率。

列線(xiàn)圖又稱(chēng)諾莫圖(Nomogram圖)常被用于表達(dá)預(yù)測(cè)模型中各變量之間的關(guān)系[23]，本研究中根據(jù)篩選的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了列線(xiàn)圖模型，醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評(píng)分預(yù)測(cè)MHD患者發(fā)生缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)，提前做好行MHD期間缺鐵性貧血的預(yù)防工作。以往的研究模型都是公式化，很難應(yīng)用于臨床實(shí)際過(guò)程中，本研究的列線(xiàn)圖模型簡(jiǎn)單易懂，自明性較強(qiáng)，具有較高的臨床實(shí)踐價(jià)值。

綜上所述，本研究建立了MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的危險(xiǎn)因素分析及列線(xiàn)圖模型，并證實(shí)對(duì)MHD患者并發(fā)缺鐵性貧血的具有預(yù)測(cè)效能，但其臨床意義及價(jià)值尚有待更大樣本的前瞻性臨床研究的證實(shí)。