孫世仁

鐵調(diào)素是一種由肝細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的小分子肽，富含半胱氨酸，通過減少小腸對(duì)鐵的吸收，以及減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)鐵的釋放，負(fù)性調(diào)節(jié)鐵代謝平衡，在鐵代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。研究表明，在慢性腎臟病(CKD)非透析及透析患者中，鐵調(diào)素前體、鐵調(diào)素和鐵調(diào)素代謝物均升高。由于血清高鐵調(diào)素水平在CKD貧血的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，因此，鐵調(diào)素未來可能作為一種潛在的腎性貧血診斷標(biāo)志物及治療干預(yù)靶點(diǎn)。

鐵調(diào)素與CKD患者鐵代謝

鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Fpn)作為一種跨膜流出通道，負(fù)責(zé)將鐵從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)。生理狀態(tài)下，鐵調(diào)素通過與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞(如肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞)胞膜表面Fpn結(jié)合，誘導(dǎo)Fpn內(nèi)吞并被溶酶體降解。腎功能正常的情況下，大量的鐵調(diào)素經(jīng)腎小球快速清除，然后在近端小管被重吸收、降解，小部分未被降解的鐵調(diào)素可隨尿液排出，每日排泄量與血漿鐵調(diào)素濃度成正比。在非透析CKD患者中主要通過兩種機(jī)制導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高：炎癥狀態(tài)及腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致其排泄減少。大多數(shù)非透析CKD患者存在微炎癥狀態(tài)。目前認(rèn)為，炎癥主要通過白細(xì)胞介素6(IL-6)引起鐵調(diào)素表達(dá)升高。隨著腎功能的減退，鐵調(diào)素在體內(nèi)蓄積，其血清濃度與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，隨之出現(xiàn)循環(huán)鐵降低，腸道鐵吸收減少，巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵含量增加，鐵調(diào)素水平持續(xù)高表達(dá)導(dǎo)致紅細(xì)胞生成可利用鐵減少，由此引起貧血的發(fā)生及進(jìn)展。因此，鐵調(diào)素是一種調(diào)控腸道鐵吸收、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲(chǔ)存鐵釋放的關(guān)鍵物質(zhì)，對(duì)腸道鐵吸收起負(fù)調(diào)控，對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵儲(chǔ)存起正調(diào)控作用。透析患者的炎癥狀態(tài)更復(fù)雜，包括感染和血液暴露于異體材料，進(jìn)一步增加了血清鐵調(diào)素濃度。血液透析雖然能夠有效降低鐵調(diào)素水平，然而在透析后1h內(nèi)鐵調(diào)素快速合成導(dǎo)致其濃度快速反彈。此外，由于透析管路殘留血液所致的慢性血液丟失，抗凝劑導(dǎo)致的出血及更頻繁的實(shí)驗(yàn)室檢查，均可使血液損失增加，進(jìn)而使鐵的需求大大增加。因此，無論是腎功能損害還是炎癥狀態(tài)，均可使鐵調(diào)素水平升高，進(jìn)一步使腸道對(duì)鐵的吸收減少，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵的釋放障礙，從而加重鐵缺乏，降低促紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAS)療效。

鐵調(diào)素與CKD患者貧血監(jiān)測

鐵調(diào)素檢測在評(píng)估非透析及透析CKD患者貧血中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。在管理CKD貧血的過程中，最主要問題是確定其是否存在鐵原料缺乏及補(bǔ)充劑量，相比較間接測定血清鐵蛋白水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，鐵調(diào)素是最主要的鐵調(diào)節(jié)器，血清鐵調(diào)素水平可能是評(píng)估鐵儲(chǔ)備及紅細(xì)胞生成的最佳預(yù)測因子。腎性貧血合并較低的鐵調(diào)素水平反映了鐵絕對(duì)缺乏，此時(shí)需要補(bǔ)充鐵。反之，較高的鐵調(diào)素水平可能提示：(1)充足的貯存鐵和ESA治療；(2)鐵調(diào)素合成不能被抑制，如炎癥等，從而造成鐵不能被調(diào)動(dòng)起來，即功能性鐵缺乏，引起紅細(xì)胞生成受損和ESA抵抗。第一種情況對(duì)補(bǔ)充鐵劑和(或)ESA治療有應(yīng)答；但第二種情況，通過補(bǔ)充鐵劑或ESA并不能引起血紅蛋白升高，而拮抗鐵調(diào)素則可能成為腎性貧血治療的一種新手段。

目前血清鐵調(diào)素的檢測主要有兩大類型：利用質(zhì)譜法精確評(píng)估鐵調(diào)素水平；間接評(píng)估鐵調(diào)素水平，即新的鐵調(diào)素濃度算法：轉(zhuǎn)鐵飽和度(%)-可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(mg/L)+C反應(yīng)蛋白(mg/L)。

鐵調(diào)素與CKD患者貧血治療

降低血清鐵調(diào)素水平或抑制鐵調(diào)素信號(hào)釋放，能夠促進(jìn)紅細(xì)胞生成，并延長紅細(xì)胞存活，且可能更優(yōu)于大劑量促紅素和長期靜脈補(bǔ)鐵。在轉(zhuǎn)染并表達(dá)人鐵調(diào)素的動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)，與促紅素治療相結(jié)合的抗鐵調(diào)素抗體療法能夠有效對(duì)抗炎癥誘導(dǎo)的貧血，未使用中和鐵調(diào)素抗體組的動(dòng)物對(duì)靜脈注射鐵劑無治療作用，表明鐵調(diào)素抗體介導(dǎo)的作用并非鐵的因素，而由其他途徑所影響，直接抑制鐵調(diào)素RNA的轉(zhuǎn)錄可顯著降低鐵調(diào)素水平，增加紅細(xì)胞生成和血清鐵水平。

目前拮抗鐵調(diào)素治療主要包含四大類：(1)直接阻斷鐵調(diào)素作用，包括使用鐵調(diào)素抗體、反義寡核苷酸、siRNA等，如人源化的鐵調(diào)素單克隆抗體12B9m、反義寡核苷酸HOX-H94。(2)通過作用于BMP/BMPR通路抑制鐵調(diào)素合成，如可溶性鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白。(3)通過作用于IL-6/Stat3信號(hào)通路抑制鐵調(diào)素合成, 如托珠單抗。(4)肝素和維生素D等化合物。相關(guān)研究已經(jīng)在小鼠、靈長動(dòng)物以及早期的臨床研究開始試驗(yàn)。相信不久的將來，鐵調(diào)素的靶向治療將會(huì)開啟CKD患者腎性貧血治療的新時(shí)代。

小結(jié)：鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)鐵平衡的關(guān)鍵因子，高血清鐵調(diào)素水平產(chǎn)生的鐵封閉和貧血在CKD中廣泛存在、原因復(fù)雜。CKD合并貧血的患者血清鐵調(diào)素水平升高，可能導(dǎo)致貧血加重，是促紅細(xì)胞生成素抵抗的原因。鐵調(diào)素與調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的眾多因素，包括血清鐵、體內(nèi)鐵負(fù)荷、炎癥、透析充分性等均相關(guān)，異常的鐵調(diào)素表達(dá)不僅與腎性貧血，還與CKD的多種并發(fā)癥的發(fā)展密切相關(guān)。鐵調(diào)素在調(diào)控鐵代謝及腎性貧血等方面的關(guān)鍵作用仍需進(jìn)一步研究，干預(yù)鐵調(diào)素可能成為潛在改善鐵代謝、進(jìn)而改善貧血治療的新靶點(diǎn)。